Linker -splitsing en vrystelling van loonvrag in ADC -medisyne
Teenliggaam - Geneesmiddelkonjugate (ADC's) maak staat op gespesialiseerde skakels wat teiken teenliggaampies aan klein - molekule -gifstowwe koppel. Hierdie skakels word as gekloofbaar of nie - gekloofbaar geklassifiseer nie, afhangend van hoe dit binne die sel afbreek.
Kloofbare skakels
Splokbare skakels is ontwerp om chemies onstabiel te wees, en benut die verskille tussen ekstrasellulêre en intrasellulêre toestande soos pH -vlakke en redokspotensiaal. Hulle kan ook ensiematies in lysosome afgebreek word.
Chemies splitsbare skakels bevat hoofsaaklik suur - sensitiewe skakels (soos perileen of karbonaatbindings) en verminderbare skakels (soos disulfiedbindings). Suur - Sensitiewe skakels breek in suuromgewings af, spesifiek in endosome (pH 5,5–6,2) en lysosome (pH 4,5-5,0), wat die vrystelling van die laai veroorsaak.
'N Ander sleuteltipe van die splitsbare skakelaar is die ensiem - sensitiewe skakelaar, wat deur intrasellulêre hidrolitiese ensieme afgebreek word. Hieronder vergemaklik peptied - gebaseerde skakels ADC -medisyne -internalisering via endositose en vertrou op lysosomale kathepins vir splitsing. Algemene ensiem - Sensitiewe skakels sluit in GGFG (Gly - Gly - Phe - Gly) en VC (Val - CIT) skakelaars. Die GGFG -skakelaar reageer veral op Cathepsin L, wat die byna volledige vrystelling van DXD binne 72 uur moontlik maak, terwyl Cathepsin B in hierdie proses minimale aktiwiteit vertoon. Beide GGFG- en VC -skakels ondergaan egter splitsing deur cathepsin B in lysosome of endosome van tumorselle, wat doeltreffende vrystelling van medisyne verseker.
In vergelyking met Acid - Cleavable en Glutathione (GSH) - Cleavable Luitable, bied die GGFG -skakelaar 'n groter stabiliteit in die bloedstroom, wat die onbedoelde vrystelling van die loonvrag verminder en die veiligheid van medisyne verbeter. Net so bly die VC -skakelaar stabiel in plasma en stel die geneesmiddel effektief in tumorselle vry, wat doelgerigte aflewering verseker.
Aangesien splitsbare skakels in meganismes verskil, is die keuse van die regte splitsingstelsel van kardinale belang vir effektiewe medisyne -toetsing. Algemene in vitro -toetsstelsels vir die vrystelling van loonvrag sluit in versuurde lewerhomogenaat (pH 5,0-6,0), versuurde lewer S9 -fraksie (pH 5,0-6,0), lewerlysosome, tumorselle en spesifieke ensieme soos cathepsins B, M en L, glukuronidase, glutathione (GSH), en Legumain. Die keuse van die stelsel hang af van die tipe skakelaar wat getoets word
Nie - kloofbare skakelaars
Nie -- splitsbare skakels hang af van die volledige afbreek van ADC -teenliggaampies deur sitoplasmiese en lysosomale proteases, wat uiteindelik die loonvrag wat aan 'n teenliggaam -afbraakproduk geheg is, vrystel. Die effektiwiteit daarvan berus egter baie op hoë antigeenuitdrukking in tumorselle en die sterk internaliseringsvermoë van die gekonjugeerde geneesmiddel om doeltreffende vrystelling van die loonvrag te verseker.
Vir in vitro -studies kan toetsstelsels soos versuurde lewerhomogenaat, versuurde lewer S9 -fraksie en lysosome die teenliggaamponent effektief afbreek, wat die vrystelling van die loonvrag vergemaklik. Hierdie stelsels is noodsaaklik vir die beoordeling van die farmakokinetiese eienskappe van ADC's met behulp van nie -kloofbare skakels.
Sleutelwoorde: ADC -skakelaar, loonvragvrystelling, lewerlysosoom, lysosomale stabiliteit, lysosoomkatabolisme, Cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD
Postyd: 2025 - 03 - 21 12:00:09