Een - Stopproduk: Oplossing vir in - Vitro ADC -navorsing

Teenliggaam - Geneesmiddelkonjugaat (ADC) is 'n relatiewe nuwe soort biotegnologie -geneesmiddel wat klein molekule -terapeutiese verbindings koppel aan die teiken teenliggaampies/teenliggaamfragment deur skakelaars. Hierdie vervoeging kan nie net medisyne -stabiliteit verhoog nie, maar ook om akkuraatheid te rig, maar ook kliniese toksisiteit en newe -effekte te verminder, en sodoende die terapeutiese indeks van die geneesmiddel verbeter. 'N Groot voordeel van ADC is dat dit die terapeutiese effekte het vir tradisionele klein molekule -medisyne en die spesifisiteit van teenliggaampies, dus word dit hoofsaaklik gebruik vir geteikende anti - gewasbehandeling.

1. 1. strukturele samestelling van ADC

ADC bestaan ​​uit drie dele: teenliggaam/teenliggaamfragment, skakelaar en klein molekuleverbinding. Die teenliggaampie kan gewoonlik endositosodel word: die hooffunksie daarvan is om teenliggaampie te bemiddel - Afhanklike sel fagositose op 'n teiken manier. Die skakelaar moet stabiel genoeg wees vir sirkulasie om die geneesmiddel van agteruitgang te ondersteun, of die agteruitgang ten minste te verminder voordat die teikenorgaan bereik word. Nadat u die teikenorgaan betree het, word aktiewe klein molekuleverbindings vinnig vrygestel om farmakodinamiese effek op teikenselle te produseer.

Nadat ADC's die liggaam binnegekom het, kan hulle aan die antigene op die oppervlak van die teikenselle bind met die leiding van hul monoklonale teenliggaampies en word verder na teikenselle oorgedra. Na die ingang na selle (hoofsaaklik binne lysosome), kan ADC's klein molekule -gifstowwe of toksienanaloë (d.w.s. effektormolekules) vrystel deur chemiese/ensiematiese werking om teikenselle te “doodmaak”. Alhoewel ADC's die voordeel van die hoë spesifisiteit van monoklonale teenliggaampies en 'n sterk sitotoksisiteit van klein molekulêre gifstowwe kombineer, bring dit ook baie uitdagings vir hul farmakokinetiese navorsing.

Fig 1 ADC -geneesmiddelstruktuur

2. 2.Farmakokinetiese eienskappe van ADC

Wat die molekulêre gewig en ruimtelike volume betref, vorm die teenliggaampie hoofsaaklik die ADC -struktuur. Oor die algemeen vertoon ADC baie farmakokinetiese eienskappe soortgelyk aan dié van die teenliggaampie self. Aangesien ADC egter 'n kombinasie van 3 molekules is, moet die teenwoordigheid en verspreiding van elke komponent, tesame met sy metaboliete, gelyktydig ondersoek word.

Daarom is die farmakokinetika -studie van ADC moeiliker as tradisionele anti -tumormedisyne, 'n verskynsel wat hoofsaaklik weerspieël word in die proses van absorpsie, verspreiding, metabolisme en uitskeiding (ADME). ADC word deur inspuiting toegedien, dus die verspreiding daarvan is soortgelyk aan dié van die teenliggaammiddel. Dit word spesifiek versprei na die antigene in weefsels met groot volumes bloed, soos lewer, nier en ander organe. Die lewer is die grootste medisyne -metaboliserende orgaan in die menslike liggaam. Terwyl ADC die lysosoom binnekom (of versuurde lewerhomogenaat), word die giftige effekte van klein molekule -komponent en farmakologiese metaboliete vrygestel van die ADC en dan gemetaboliseer deur die sitochroom P450 -ensiem in die lewer. Terselfdertyd medisyne - geneesmiddelinteraksie as gevolg van ensieminduksie of ensieminhibisie kan ook voorkom.

Uiteindelik, na metabolisme van ADC, kan sommige vrye effektor klein molekules, klein molekulêre gewigpeptiede, aminosuur - gekoppelde effektormolekules en metaboliese fragmente met 'n klein molekulêre gewig in ontlasting uitgeskei word deur glomerulêre filtrasie of transportermediasie.

Fig 2 Funksionele meganisme ADC -medisyne

（Bron ： Acta Pharm Sin B. 2020 Sep; 10 (9): 1589 - 1600）

3. 3. “Een - stop” -oplossing om in - vitro -studie van ADC

Die tegniese riglyne vir nie -kliniese navorsing van ADC uitgereik deur Center for Drug Evaluation (CDE) stel relevante vereistes voor op die navorsingstrategie en die basiese raamwerk van ADC -studie in nie -kliniese stadium, en beklemtoon die noodsaaklikheid van in - vitro en in - vivo studies oor farmakologiese meganisme en farmakodinamiese effekte van ADC.

Ten einde aan die kliënte se behoeftes vir vroeë in - vitro -studies van ADC in die nie -- kliniese stadium te voldoen, het iPhase, as 'n leier op die gebied van biologiese reagense vir in - vitro -studies van innoverende medisyne, 'n 'One - Stop' -produkoplossing vir in - Vitro ADC -studies gevestig. Vir die ontwikkeling van ADC is die eerste stap om die spesifieke vorm van vrystelling van loonvrag te bepaal, en gewoonlik word die in - vitro -loonvragvrystelling -toets uitgevoer in die inkubasiestelsel van lewer S9 -fraksie, lysosomale omgewing, versuurde lewerhomogenaat of teikenselle. Tweedens, om die ingewikkelde farmakokinetiese eienskappe van ADC aan te spreek, het iPhase 'n volledige reeks multi - genus-, multi -klas- en multi - orrel -produkte ontwikkel vir kliënte om van te kies om die aanvanklike keuring van medisyne -metabolisme te ondersteun.

Toegeeflikheid

Produkte word verkry uit amptelike bronne met duidelike, naspeurbare oorsprong.

Veiligheid

Diere word vir aansteeklike middels getoets om die kwaliteit en veiligheid van die produk te verseker.

Hoë suiwerheid

Selle suiwerheid kan meer as 90%bereik.

Hoë lewensvatbaarheid

Sel lewensvatbaarheid kan meer as 85% bereik om aan die behoeftes van die kliënt te voldoen.

Hoë herstelkoers

Vriesherstelkoers kan meer as 90%wees.

Aanpasbaar

Ons kan pasgemaakte diens lewer vir ongewone spesies en weefsels volgens die spesiale behoeftes van die kliënt.

Hieronder is 'n lys van sommige van die produkte van iPhase.