Sleutelwoorde: Geneesmiddel - Geneesmiddelinteraksie (DDI), Cytochrome P450 (CYP450 -ensiem), UDP - Glucuronosyltransferase (UGT), ensieminhibisie, CYP450 -ensiemmetaboliese fenotiperingstudie, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.
- IPhase produseer
|
Produksnaam |
Spesifikasie |
|
Menslike CYP -rekombinante ensieme |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
Menslike UGT -rekombinante ensieme |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
Opmerking: CYP -ensieme word gewoonlik saam metNADPH Regeneration System/ NADPHenPBS
UGT -ensieme word gewoonlik saam metUGT -inkubasiestelselen pbs.
Metabolisme speel 'n belangrike rol in die lot van medisyne, wat hul beskikking deur die liggaam beïnvloed en sodoende die blootstelling en impak van die teikenarea beïnvloed. Dit kom hoofsaaklik in die lewer voor, maar dit kan ook in ekstrahepatiese organe voorkom. Onlangse studies het die bestaan en funksionele belang van geneesmiddelmetaboliserende ensieme (DME) in die brein aan die lig gebring.Sitochroom P450 -ensiem (CYP)enUDP - Glucuronosyltransferase (UGT) is ook die belangrikste deelnemers aan dwelmbiotransformasie binne die sentrale senuweestelsel (CNS).
- Sitochroom P450 (CYP)
Sitochroom P450 oorheers fase I -metabolisme (oksidasie, reduksie, hidrolise), wat verantwoordelik is vir meer as 75% van die metabolisme van die geneesmiddel. Belangrike subtipes sluit in CYP3A4 (50% geneesmiddelmetabolisme) en CYP2D6 (20% medisyne -metabolisme). CYP omskakel lipofiele middels in polêre metaboliete, wat die uitskeiding bevorder.
Primêre hepatosiete is hepatosiete wat direk van menslike of dierlike lewer geïsoleer is, en het die voorkeurmodel geword vir navorsing oor geneesmiddelmetabolisme as gevolg van die behoud van ongeskonde CYP -ensiemaktiwiteit en fisiologiese relevansie. Die primêre hepatosietmodel is die mees aanvaarde evalueringsmodel vir CYP -ensieminduksie in die industrie, akademie en regulerende agentskappe. As 'n sellulêre stelsel bestaan die menslike hepatosiet uit kernreseptore, CO -aktivators en remmers, teikengene en promotors, sowel as medisyne -metaboliserende ensiem wat in die lewer kan wees en die induksie van kandidaatmedisyne en hul metaboliete effektief kan simuleer.
- UDP - Glucuronosyltransferase (UGT)
UDP - Glucuronosyltransferases is 'n primêre fase ⅱ ensiem wat glukuronzuur as suikerskenker gebruik om die binding van glukuronzuur met eksogene stowwe en poolgroepe te kataliseer, wat die opruiming daarvan bevorder. Menslike UGT word wyd versprei en uitgedruk in weefsels soos die lewer, dunderm, nier, maag en longe. Die lewer is die belangrikste orgaan in die menslike liggaam wat glukuronzuurbindingsreaksies ondergaan, en die meeste UGT -subtipes word in die lewer uitgedruk. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10 en UGT2A1 word in ekstrahepatiese weefsels versprei, en die glukuronzuurbindingsreaksie wat in ekstrahepatiese weefsels voorkom, hou hoofsaaklik verband met die absorpsie en uitskeiding van geneesmiddels.
- Belangrike toepassings in geneesmiddelontwikkeling
In vitro -siftingsmodel: CYP- of UGT -ensieme soos lewermikrosome/ primêre hepatosiete word gebruik vir lewermikrosoom/ hepatosiete Inkubasie -eksperimente om die metaboliese tempo en die helfte van die kandidaatmedisyne te evalueer en dan die metaboliese stabiliteit van kandidaatmedisyne te evalueer (soos CYP3A4 -inhibisie -eksperimente). Die gebruik van geen geredigeerde selle om kliniese metaboliese verskille te voorspel.
Geneesmiddel - Geneesmiddelinteraksie (DDI)Studie: Doen CYP -remmingseksperimente om vas te stel of kandidaatmedisyne sleutel CYP -ensieme (soos CYP3A4, CYP2C9) inhibeer en kliniese DDI -risiko voorspel. Doen UGT -inhiberingseksperimente om die effek van medisyne op UGT -aktiwiteit te evalueer. Die opsporing van die induksie -effek van medisyne op CYP/UGT deur middel van primêre hepatosiete -analise.
Ontwikkeling van biologiese analise -metodes: Die studie van CYP en UGT -ensieme speel 'n kritieke rol in die ontwikkeling van bioanalitiese metode en validering vir geneesmiddelmetabolisme en farmakokinetiese (DMPK) studies. Gebruik biologiese matrikse wat CYP/UGT -metaboliete bevat (soos gal en plasma) vir die evaluering van matrikseffekte, optimaliseer LC - MS/MS -metodes, en vermy die effekte van iooninhibisie/verbetering.
Genetiese polimorfisme -navorsing: UGT1A1 en ander gene wat UGT -ensiemuitdrukking beheer, is belangrike gene wat betrokke is by menslike metaboliese siklusse. Met die ontwikkeling van farmakogenomika is daar gevind dat hul genetiese polimorfisme verband hou met sekere vlakke van medisyne -metabolisme, wat weer die voorkoms, ontwikkeling en behandeling van siektes en baie ander aspekte beïnvloed.
Studie oor spesieverskille: vergelyk die verskille in CYP -ensiemaktiwiteit van primêre hepatosiete soos mense, rotte en honde, en optimaliseer die oorgangstrategie van prekliniese tot kliniese gebruik.
- Ensieminhibisie
CYP -ensiem bemiddelensieminhibisieVerwys na die verskynsel waar sekere verbindings die aktiwiteit van sekere CYP450 -metaboliese ensieme kan belemmer, wat lei tot vertraagde metabolisme, verlaagde snelheidsyfers en verhoogde blootstelling van sekere medisyne wanneer dit in kombinasie gebruik word, en sodoende 'n veiligheidsgevaar inhou. Volgens die verskillende meganismes van remming, kan die remmende effek van medisyne op CYP450 -ensieme verdeel word in omkeerbare remming en tyd - afhanklike remming (TDI). Tydafhanklike remming, ook bekend as onomkeerbare remming, verwys gewoonlik na die vorming van 'n kompleks tussen 'n kandidaatmedisyne en 'n CYP -ensiem deur kovalente bindings, wat lei tot onomkeerbare ensiem -inaktivering. Die inhiberende effek van die remmer op die ensiem verdwyn nie onmiddellik nadat die remmer verwyder is nie, maar vertoon tyd - afhanklike eienskappe.
- CYP450 ensiemmetaboliese fenotiperingstudie
Daar is tans drie hoofmetodes om die ensiemmetaboliese fenotipe van CYP450 te identifiseer: selektiewe remmingmetode, rekombinante menslike CYP450 -isoenziemmetode en korrelasie -analise -metode. Selektiewe inhiberingsmetode kan verdeel word in chemiese inhiberingsmetode en teenliggaam -remmingsmetode. Dit behels die meting van die metaboliese aktiwiteit van menslike lewermikrosome op geneesmiddels met en sonder die toevoeging van 'n reeks CYP450 -ensiem -subtipe selektiewe chemiese remmers of teenliggaampies, om te ondersoek of die metabolisme van geneesmiddels beïnvloed word deur die selektiewe remming van CYP450 -enzym -subtipes in die CYP450 -inhibeer, die relatiewe inhibeer persentasie en die middel van die liver -mikrosome, die relatiewe inhibeer persentasie, en om die CYP450 te besweer, die relatiewe inhibeer -persentasie te belemmer, en om die CYP450 te belemmer, en die relatiewe inhibeer -persentasie te belemmer, en om die CYP450 te belemmer. ensiemmetaboliese fenotipe. Onder hulle is die chemiese remmingmetode wyd gebruik as gevolg van die eenvoudige werking en lae koste.
- Konklusie
CYP -ensieme en UGT -ensieme, as die kernensiemstelsels van geneesmiddelmetabolisme, oorheers onderskeidelik fase I (oksidasie, reduksie) en fase II (glukuronidasie) reaksies, wat die effektiwiteit, toksisiteit en verpersoonlikte gebruik van geneesmiddels diepgaande beïnvloed. Subtipes soos CYP3A4 en CYP2D6, saam met ensieme soos UGT1A1 en UGT2B7, vorm 'n komplekse metaboliese netwerk. Hul aktiwiteitsverskille (soos geenpolimorfisme en spesiespesifisiteit) kan akkuraat ontleed word deur middel van primêre hepatosietmodelle en LC - MS/MS -tegnologie, wat sleuteldata -ondersteuning bied vir geneesmiddelontwikkeling.
Getuigskrif
Zhang, M., Rottschäfer, V., & Cm de Lange, E. (2024). Die potensiële impak van CYP- en UGT -geneesmiddel - metaboliserende ensieme op die blootstelling aan die brein van die brein -teiken. Resensies oor dwelmmetabolisme, 56(1), 1 - 30.
Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005). Sitochroom P450 (CYP) en UDP - Glucuronosyltransferase (UGT) ensieme: rol in geneesmiddelmetabolisme, polimorfisme en identifikasie van hul betrokkenheid by geneesmiddelmetabolisme. In Vordering in farmaseutiese en biomediese analise (Vol. 6, pp. 295 - 336). Elsevier.
Postyd: 2025 - 05 - 08 11:36:07