Mikrosome: die voorkeur in vitro -metaboliese model vir nie -kliniese medisyne -navorsing

Mikrosome: die voorkeur in vitro -metaboliese model vir nie -kliniese medisyne -navorsing

Mikrosome: definisie en funksies

In die meeste gevalle verwys mikrosome na sferiese, vesikulêre membraanstrukture ongeveer 100 nm in deursnee, gevorm deur die self - samesmelting van gefragmenteerde endoplasmiese retikulum (ER) tydens selhomogenisering en differensiële sentrifugering. Dit is heterogene samestellings wat bestaan ​​uit twee fundamentele komponente: ER -membrane en ribosome. Mikrosome word hoofsaaklik verryk met sitochroom P450 (CYP450) oksidase -ensieme, wat 'n belangrike rol speel in oksidatiewe metabolisme en is belangrike ensieme in geneesmiddelmetabolisme -prosesse.

In vitro behou mikrosome die noodsaaklike funksies van die ER, insluitend proteïensintese, proteïenglikosilering en lipiedbiosintese, wat 'n veelsydige hulpmiddel bied om verskillende biochemiese en farmakologiese prosesse te bestudeer.

Figuur 1: Mikrosome (Bron: Internet)

1. Sleutelorgane in dwelmmetabolisme

Dwelmmetabolisme verwys na die chemiese veranderinge wat 'n geneesmiddel binne die liggaam ondergaan, wat lei tot strukturele wysigings. Hierdie proses, ook bekend as biotransformasie, kom hoofsaaklik voor in organe soos die lewer, niere, longe, maag, ingewande en vel. Hieronder is die lewer die belangrikste plek van dwelmmetabolisme, gevolg deur die niere as die tweede belangrikste orgaan.

Binne die lewer kataliseer geneesmiddels - metaboliserende ensieme strukturele transformasies wat in die algemeen in twee fases geklassifiseer kan word: fase I -metabolisme en fase II -metabolisme.

• Fase I -metabolisme (fase I -reaksie): Hierdie fase behels oksidatiewe, reduktiewe of hidrolitiese reaksies wat intermediêre produkte genereer, wat dikwels elektrofiliese groepe en suurstofradikale insluit. Hierdie reaksies kan lei tot hepatotoksisiteit.
• Fase II -metabolisme (fase II -reaksie): Hierdie fase bestaan ​​uit konjugasiereaksies, wat hoofsaaklik dien om medisyne te ontgift. Na metabolisme verloor die meeste medisyne hul farmakologiese aktiwiteit, hoewel 'n minderheid aktiewe terapeutiese middels kan word.

Die lewer hanteer ongeveer 70% - 80% van die totale medisyne -metabolisme, wat die sentrale rol daarvan in biotransformasie onderstreep.

Benewens die lewer, dra die niere aansienlik by tot dwelmmetabolisme, wat ongeveer 10% - 20% van die totale metaboliese aktiwiteit uitmaak. Die niere skei medisyne uit en hul metaboliete deur filtrasie en afskeiding. Hul kapasiteit vir medisyne -uitskeiding is egter beperk, wat kan lei tot die ophoping van sekere medisyne en potensiële toksisiteit.

Buiten die lewer en niere, speel ander organe soos die dermensiemstelsels en die longe ook 'n rol in die invloed van medisyne -absorpsie, verspreiding en metabolisme, hoewel dit in 'n mindere mate is.

Figuur 2: Reaksie gekataliseer deur monooxygenase (Bron: Internet)

2. Belangrike ensieme in die metaboliserende organe van medisyne

Soos bespreek, hang medisyne -metabolisme hoofsaaklik af van die behoorlike funksionering van verskillende ensiemstelsels in die lewer, niere, spysverteringskanaal en ander organe. Die begrip van die ensiematiese profiele van hierdie organe is noodsaaklik vir 'n uitgebreide studie van geneesmiddelmetabolisme -prosesse.

Ensieme wat by geneesmiddelmetabolisme betrokke is, word oor die algemeen in twee klasse geklassifiseer: mikrosomale ensiemstelsels en nie -mikrosomale ensiemstelsels.

• Mikrosomale ensiemstelsels:
  Hierdie ensieme is hoofsaaklik gelokaliseer in die lipofiele membrane van die endoplasmiese retikulum in lewerselle en ander selle. Die belangrikste groep oksidatiewe ensieme in hepatiese mikrosome is die lewer mikrosomale gemengde - funksie -oksidase -stelsel, ook bekend as monooxygenases (CYP450). Hierdie ensieme verteenwoordig die primêre weg vir geneesmiddelmetabolisme in die liggaam, wat 'n wye verskeidenheid oksidatiewe reaksies kan kataliseer. Die biotransformasieproses wat deur hierdie ensieme gekataliseer word, vereis die betrokkenheid van sitochroom P450 (CYP450), koënsiem II, molekulêre suurstof, mg²⁺, flavoproteïene, nie -- heme ysterproteïene en ander kofaktore.
  Daarbenewens is UDP - Glucuronosyltransferases (UGT's), 'n sleutelkomponent van fase II -metabolisme, ook aanwesig aan die luminale kant van die endoplasmiese retikulum, wat UGT -ensieme deel van die mikrosomale stelsel maak.
• Nie - Mikrosomale ensiemstelsels:
  Dit ook bekend as tipe II -ensieme, en dit sluit UGT's, sulfotransferases (SULTS), glutathione - s - oordrag (GST's), N - asetieltransferases (NATS) en aminosuur -konjugerende ensieme in. Nie - mikrosomale ensieme vergemaklik hoofsaaklik fase II -metabolisme.

Behalwe vir sy fisiologiese rol in die instandhouding van water- en elektrolietbalans en endogene en eksogene stowwe, is die nier ook 'n belangrike orgaan vir fase I en fase II metaboliese biotransformasies.

• Fase I Metabolisme in die nier:
  Sluit P450 -ensieme, dehidrogenases en verskillende monooxygenases in, hoewel hul konsentrasies en aktiwiteite aansienlik laer is as dié in die lewer, wat die nierfase I -metabolisme minder oorheersend maak.
• Fase II -metabolisme in die nier:
  Behels hoofsaaklik UGT's, sults, GST's, NAT's en aminosuur -konjugerende ensieme, wat 'n groot rol speel in die metabolisme van die niermedisyne.

Die ingewande, as een van die grootste spysverteringsorgane, speel ook 'n kritieke rol in dwelmmetabolisme. In die dermkanaal ondergaan baie medisyne metaboliese reaksies wat dit omskep in meer uitskotbare en uitskakelbare metaboliete. Hierdie metaboliese prosesse kom via twee weë voor:

1. Ensimatiese metabolisme binne dermepiteelselle, wat ensieme soos CYP450, UGT's en lipases behels.
2. Mikrobiese - gemedieerde metabolisme deur dermmikrobiota.

Gesamentlik verseker hierdie ensiematiese stelsels in verskillende organe die doeltreffende metabolisme en opruiming van medisyne, wat die kompleksiteit en integrasie van medisyne -metabolisme -weë in die liggaam beklemtoon.

Met die voortdurende vooruitgang in medisyne het medisyne wat ingeasem word, die afgelope paar jaar egter aansienlike aandag verkry as gevolg van hul vinnige opname, vinnige aanvang van die aksie en die vermoë om eerste metabolisme te omseil. Anders as konvensionele orale medisyne, lewer die inasemingsformulasies medikasie direk aan die pulmonale weefsel, en vermy die eerste -effekte van die lewer. Dit beklemtoon die belangrikheid van die ondersoek van medisyne -metabolisme binne die longe vir inasemingsformulasies.

Die longe bevat 'n verskeidenheid geneesmiddels - metaboliserende ensieme, insluitend P450 -ensieme, hidrolase, konjugasie -ensieme, monoamienoksidases en flavien - wat monooxygenases bevat. Hieronder speel pulmonale P450 -ensieme 'n kritieke rol in die biotransformasie van xenobiotika, die inaktivering van ingeasemde chemiese karsinogene en die ontgifting van pulmonale gifstowwe.

Samevattend,Geneesmiddelmetabolisme binne die liggaam is tipies 'n gekoördineerde proses wat veelvuldige organe en ensiemstelsels behels. Dus, tydens die vroeë nie -kliniese medisyne -ontwikkelingsfase, is die keuse van toepaslike in vitro -modelle van uiterste belang om metaboliese weë toe te lig en om sleutelmetaboliserende ensieme te identifiseer.

3. Modelle in vitro -medisyne metabolisme: mikrosome

In vergelyking met in vivo -metabolisme -studies, verminder in vitro -studies die interferensie deur fisiologiese faktore, wat die direkte waarneming van interaksies tussen geneesmiddels en ensieme moontlik maak. Gevolglik het in vitro -metabolismemodelle die voorkeurkeuse geword tydens vroeë medisyne -ontwikkeling. Algemene modelle vir in vitro -medisyne -metabolisme -studies sluit in mikrosome, S9 -breuke, sitosol, weefselhomogenate en primêre selle. Aangesien die lewer die belangrikste plek is vir medisyne -metabolisme, lewerselle en hul sub -sellulêre komponente -soos lewermikrosome, lewer S9 -breuke, lewerweefselhomogenate en lewer sitosol-is die primêre modelle vir die bestudering van medisyne -metabolisme.

Mikrosome is spesifiek vesikulêre membraanstrukture afkomstig van gefragmenteerde endoplasmiese retikulum wat self - bymekaarkom tydens selhomogenisering en differensiële sentrifugering. Dit word wyd versprei in organe soos die lewer, niere, ingewande en longe. Aangesien mikrosome fase I -ensieme bevat soos sitochroom P450 (CYP450) en fase II -ensieme soos UGT's en SULT's, bevat hulle 'n wye verskeidenheid metaboliese weë vir verskillende medisyne. Dus is die keuse van weefsel - Spesifieke mikrosome 'n kritieke stap in in vitro -medisyne -metabolisme -navorsing.

Volgens die tegniese riglyne vir nie -kliniese farmakokinetiese studies van medisyne, word eksperimentele diere soos muise, rotte, konyne, cavia, honde, miniatuurvarke en ape gereeld gebruik. Vir innoverende medisyne moet ten minste twee spesies gebruik word, met die een 'n knaagdier en die ander 'n nie -knaagdierspesie. Buite diersoorte, gehumaniseerde materiale—soos menslike lewermikrosome-word ook beklemtoon as sleutelinstrumente vir nie -kliniese ADME -studies. Gevolglik is die keuse van mikrosome uit veelvuldige spesies, insluitend mense, 'n belangrike oorweging in navorsing oor geneesmiddelmetabolisme.

In die lig hiervan,IPhase, as 'n toonaangewende verskaffer van in vitro -biologiese reagense, het mikrosoomprodukte suksesvol ontwikkel wat afgelei is van verskillende weefsels van veelvuldige spesies, waaronder mense, ape, honde, rotte en muise. Hierdie produkte bied 'n wye verskeidenheid opsies vir studies oor spesieverskille, metaboliese stabiliteit, p450 -remming en metaboliese ensiemfenotipering.

Met streng kwaliteitsbeheermaatreëls verseker iPhase produkbetroubaarheid, om kliënte te help om tyd te bespaar en doeltreffendheid te verbeter. Iphase -mikrosome is die ideale keuse vir nie -kliniese navorsing in vitro.

Voordele van iPhase -mikrosoomprodukte:

• Nakoming:Alle weefsels wat in die produksie gebruik word, word deur gesertifiseerde kanale met duidelike naspeurbaarheid verkry.
• Veiligheid:Produksieweefsels word vir patogene getoets om die kwaliteit en veiligheid van die produk te verseker.
• Hoë gehalte:Produkte ondergaan streng interne kwaliteitskontrole, wat groot groepgroottes verseker met minimale inter - groepveranderlikheid.
• Aanpasbaarheid:Pasgemaakte mikrosoomprodukte van spesifieke spesies of weefsels is beskikbaar om aan unieke kliëntvereistes te voldoen.

Gebruik jare van R & D -kundigheid,IPhasehet hoë - eindnavorsingsreagens van stapel gestuur oor verskillende velde en kategorieë. Hierdie produkte dien as noodsaaklike instrumente vir die ontwikkeling van medisyne in die vroeë - stadium, wat nuwe materiale, metodes en tegnieke bied om lewenswetenskappe te verken. Dit bied ook maklike oplossings vir genetiese toksisiteitstudies in voedsel, farmaseutiese produkte en chemikalieë.

Ons sien uit daarna om navorsers met ons innoverende en betroubare produkte te ondersteun!



Klik op die regte knoppie om ons te kontak！