IPhase Biosciences Products
Mikrosome is sub -sellulêre vesikels afgelei van die endoplasmiese retikulum van ontwrigte selle, hoofsaaklik hepatosiete (lewerselle). Hulle is ryk aan dwelmmiddels - metaboliserende ensieme, veral die sitochroom P450 (CYP) -familie, wat 'n belangrike rol speel in die oksidatiewe metabolisme van verskillende verbindings. Metaboliese stabiliteitstoetse met behulp van mikrosome is 'n integrale deel van die ontwikkeling van die vroeë medisyne, omdat dit help om in vivo farmakokinetika te voorspel. Deur die tempo van metabolisme in vitro te meet, kan navorsers die intrinsieke opruiming skat en hierdie bevindings ekstrapoleer om te verwag hoe 'n middel by mense kan optree. Sulke toetse vergemaklik nie net die sifting van talle verbindings op 'n hoë - deurvoer nie, maar help ook met die identifisering van metaboliese weë en potensiële medisyne -dwelminteraksies. Die kombinasie van mikrosome uit verskillende weefsels maak voorsiening vir 'n uitgebreide begrip van beide lewer- en ekstrahepatiese metabolisme, wat van kardinale belang is vir die optimalisering van geneesmiddelontwerp en om veiligheid voor kliniese toetse te verseker. Die algemene mikrosome inMetabolisme stabiliteitBepaling sluit in:Lewermikrosoom, Intesine -mikrosoom/dermmikrosoom, longmikrosoom, niermikrosoom.
Lewer mikrosome
Lewer mikrosomeis veral ryk aan sitochroom P450 -ensieme en verwante oksidoreduktase. Hul hoë ensiematiese inhoud maak lewermikrosome die voorkeurmodel vir die evaluering van metaboliese stabiliteit. Tydens 'n toets word 'n geneesmiddelkandidaat geïnkubeer met lewermikrosome in die teenwoordigheid van 'n noodsaaklike kofaktor soos NADPH, en die tempo waarteen die ouerverbinding gemetaboliseer word, word mettertyd gemonitor. Die inligting wat uit hierdie eksperimente verkry word, word gebruik om intrinsieke opruiming te bereken, 'n belangrike parameter wat help om te voorspel hoe vinnig 'n middel in vivo uitgeskakel kan word. Aangesien lewermikrosome van verskeie skenkers saamgevoeg kan word, bied hulle 'n betroubare en reproduceerbare stelsel wat die veranderlikheid inherent aan biologiese stelsels tot die minimum beperk.
Intestinale mikrosome/ ingewande mikrosome
Intestinale mikrosoom, soms ook bekend asIntestine mikrosoom, hoewel dit minder volop is in metaboliese ensieme in vergelyking met hul eweknieë in die lewer, is ewe belangrik in die konteks van eerste - slaagmetabolisme. Na orale toediening moet 'n geneesmiddel deur die dermwand beweeg waar dit beduidende ensiematiese transformasie kan ondergaan voordat dit sistemiese sirkulasie bereik. Die metaboliese aktiwiteit in die dermmikrosome kan die biobeskikbaarheid van 'n geneesmiddel baie beïnvloed, en data wat uit hierdie ondersoeke verkry is, is noodsaaklik in die ontwikkeling van strategieë om sistemiese metabolisme te oorkom.
Velmikrosome
Hide mikrosomeword berei uit velweefsel en vertoon medisyne - Metaboliserende aktiwiteite, insluitend dié van CYP -ensieme. Alhoewel die spesifieke ensiematiese aktiwiteit in die vel tipies minder as 10% is van die wat in die lewer voorkom, speel die vel 'n belangrike rol in die biotransformasie van transdermale xenobiotika. Die gebruik van velmikrosome in ondersoeke kan insigte bied in die metabolisme van verbindings wat deur die vel opgeneem of opgeneem word.
LongMikrosome
Longmikrosomeword berei uit pulmonale weefsel en word gebruik om die metabolisme van verbindings wat deur inaseming toegedien word, te ondersoek of wat die gevolge daarvan binne die asemhalingstelsel uitoefen. Terwyl die konsentrasie van sitochroom P450 -ensieme in die long laer is as in die lewer, bly die long 'n kritieke plek vir die metabolisme van gifstowwe in die omgewing en medisyne wat ingeasem word. Hierdie model is veral waardevol in die beoordeling van weefsel - Spesifieke metaboliese transformasies en moontlike plaaslike toksisiteite.
Niermikrosome
Niermikrosomeword van nierweefsel geïsoleer en bied insigte in die metaboliese prosesse wat in die nier voorkom. Aangesien die nier nie net 'n orgaan van uitskeiding is nie, maar ook een wat bydra tot die metaboliese opruiming van sekere medisyne, kan die gebruik van niermikrosome in stabiliteitstoetse navorsers die vorming van metaboliete evalueer wat aan nefrotoksisiteit gekoppel kan word. Op hierdie manier komplementeer niermikrosome data van lewer- en dermstudies, wat 'n breër perspektief gee op die metaboliese profiel van 'n verbinding.
Testis mikrosome
Testis mikrosomeis afgelei van testikulêre weefsel en bevat ensieme wat verantwoordelik is vir die metabolisering van endogene en eksogene verbindings. Alhoewel dit minder gereeld gebruik word as lewermikrosome, kan dit relevant wees in die bestudering van die metabolisme van stowwe wat manlike voortplantingsgesondheid beïnvloed. Spesifieke besonderhede oor die gebruik daarvan in metaboliese stabiliteitstoetse is beperk en kan afhang van die navorsingsfokus.
Epididymis -mikrosome
Epididymis mikrosomeword verkry uit epididimale weefsel en is, soos testis -mikrosome, betrokke by die metabolisme van sekere verbindings. Die toepassing daarvan in metaboliese stabiliteitstoetse kom minder algemeen voor, maar dit kan gebruik word in studies wat die metabolisme van stowwe wat die vrugbaarheid en voortplantingsfunksie beïnvloed, ondersoek. Gedetailleerde protokolle en gebruik sal afhang van die spesifieke doelstellings van die navorsing.
Fase I Metabolisme en NADPH -regenerasie -stelsel
Fase I Metaboliese reaksiesword hoofsaaklik deur CYP -ensieme aangedryf, en hierdie reaksies benodig 'n konstante aanbod van verminderende ekwivalente in die vorm van NADPH. Om te verseker dat NADPH gedurende die inkubasietydperk beskikbaar is, aNADPH Regeneration Systemword by die toets gevoeg. DieNADPH Regeneration SystemBevat gewoonlik NADP⁺, glukose - 6 - fosfaat, en die ensiem glukose - 6 - fosfaatdehidrogenase, wat NADP⁺ saam voortdurend na NADPH omskakel. Hierdie regenerasie is noodsaaklik omdat dit die redoksreaksies onderhou wat deur die CYP -ensieme gekataliseer word, waardeur die mikrosome hul metaboliese aktiwiteit oor lang periodes kan handhaaf.
Fig 1. Fase I -reaksieweg in geneesmiddelmetabolisme
Fase II Metabolisme en UGT -inkubasiestelsel
Terwyl lewermikrosome meestal geassosieer word metFase I Metabolisme, kan hulle ook aangepas word om te studeerFase II metabolisme reaksiesoos glukuronidasie. Glukuronidasie is 'n konjugatiewe proses bemiddel deur uridine 5 ′ - Difosfo - glukuronosieltransferase (UGT) ensieme, wat in staat is om glukuronsuur aan medisyne of hul fase I -metaboliete te heg. Om glukuronidasie in 'n mikrosomale toets te vergemaklik, 'nUGT -inkubasiestelselmet die geaktiveerde kofaktor udp - glukuronzuur (UDPGA) word bygevoeg. Die UGT -inkubasiestelsel bestaan gewoonlik UDPGA, proteïen van procymidin en D - glukuronosiel - 1.4 - laktoon. Aangesien UGT -ensieme membraan - gebind is en minder toeganklik is in die ongeskonde mikrosoom, word 'n porie - vormende middel soos alamethicin soms ingesluit. Alamethicin verhoog die deurlaatbaarheid van die mikrosomale membrane, waardeur die toegang van UDPGA tot die UGT -ensieme verhoog word en die doeltreffendheid van die glukuronidasie -reaksie verbeter.
Fig. 2. Die reaksies en vermeende produkte van fase II -medisyne -metabolisme.
Bufferstelsel
Deur die hele proses, die0.1M PBSBuffer speel 'n kritieke rol in die handhawing van die stabiliteit en aktiwiteit van die ensieme. Hierdie bufferstelsel bied 'n stabiele pH en konsekwente ioniese omgewing, wat van uiterste belang is om die strukturele integriteit van beide CYP en UGT -ensieme te bewaar. Die konsekwente toestande wat deur die 0,1M PBS verleen word, verseker dat die reaksies op 'n gekontroleerde manier plaasvind, wat die betroubare meting van metaboliese stabiliteit en opruiming vergemaklik.
Verskillende spesies mikrosome
Menslike mikrosoom
Menslike mikrosomeis waarskynlik die belangrikste in metaboliese stabiliteitstoetse vir medisyne -ontwikkeling, aangesien dit die metaboliese omgewing van die menslike lewer noukeurig naboots. Menslike lewermikrosome bevat 'n hoë konsentrasie sitochroom P450 -ensieme, wat verantwoordelik is vir die fase I -metabolisme van baie medisyne. Hierdie mikrosome word breedvoerig gebruik om die menslike geneesmiddelmetabolisme te beoordeel, insluitend ensiem - gemedieerde medisyne -interaksies, metaboliese stabiliteit en die identifisering van potensiële toksiese metaboliete. Die gebruik daarvan is van kardinale belang in die ontwikkeling van medisyne in die vroeë - fase om te verseker dat 'n verbinding gunstige farmakokinetika by mense sal hê, met die oog op die vermyding van lewerstoksisiteit of ander nadelige gevolge.
Nie - menslike primate lewer mikrosome
Nie - menslike primaat lewer mikrosome, tipiesrhesus aap lewer mikrosome, marmosets aap lewer mikrosome, of cynomolgus -apeLewermikrosome word gebruik in metabolisme -stabiliteitstoetse om te bepaal hoe verbindings deur ensieme in die lewer gemetaboliseer word. Hierdie mikrosome bevat sitochroom P450 -ensieme en ander metaboliese proteïene wat fase I -medisyne -metabolisme vergemaklik. Nie -- menslike primate is veral waardevol in prekliniese studies, omdat hul lewerensiemprofiele baie lyk soos dié van mense, wat dit 'n belangrike hulpmiddel maak om die farmakokinetika, metaboliese stabiliteit en potensiële toksisiteit van nuwe dwelmkandidate voor menseproewe te evalueer. Dit verskaf meer relevante gegewens oor menslike - soos metabolisme in vergelyking met knaagdiere, wat die akkuraatheid van voorspellings vir geneesmiddelontwikkeling verbeter
Honde lewer mikrosoom
Honde, veral Beagle Dogs, word gereeld in toksikologie en farmakokinetiese studies gebruik.Honde lewer mikrosome, veral dié wat van die lewer afgelei is, is waardevolle instrumente om te verstaan hoe 'n geneesmiddel in 'n soogdier wat nie -Mikrosome van die honde lewerword dikwels gebruik in prekliniese veiligheidstoetsing om metaboliese stabiliteit en die potensiaal vir geneesmiddels - geneesmiddelinteraksies te evalueer. Hierdie mikrosome kan ook help om te voorspel hoe medisyne by mense opgeneem en verwerk sal word, wat insigte bied in moontlike verskille tussen mense en honde ten opsigte van dwelmmetabolisme.
Rat lewer mikrosoom
Rotte is een van die mees gebruikte laboratoriumdiere vir farmakologiese en toksikologiese navorsing, en hul lewermikrosome is van kardinale belang in metaboliese stabiliteitstoetse.Rat lewer mikrosomeword gereeld gebruik in vroeë - stadiummedisyne -ontwikkeling om die metabolisme van eksperimentele verbindings te evalueer, aangesien hul metaboliese prosesse goed verstaan word. Alhoewel rotte verskeie metaboliese weë met mense deel, is daar noemenswaardige verskille in ensiemaktiwiteit, veral met betrekking tot sekere sitochroom P450 -ensieme. Rotmikrosome word gereeld gebruik om die algemene metaboliese stabiliteit van 'n verbinding te toets en om moontlike farmakokinetiese probleme, soos opruimingsyfers en biobeskikbaarheid, te beoordeel.
Muis lewer mikrosoom
Soortgelyk aan rotte, word muise breedvoerig in biomediese navorsing gebruik, en mikrosome van die muis speel 'n sleutelrol in metaboliese stabiliteitstoetse. Muise is veral waardevol vir die bestudering van genetiese variasies in geneesmiddelmetabolisme as gevolg van hul put - gekenmerkde genoom.Muis lewer mikrosomeBevat 'n reeks sitochroom P450 -ensieme, wat dit nuttig maak om te evalueer hoe 'n geneesmiddel oor verskillende genetiese agtergronde gemetaboliseer kan word. 'N Besondere stam van muise, BALB/C naak, staan bekend as 'n stam wat nie aan die timus is nie, wat hulle immuunfunksie maak. Deur gebruik te gebruikBALB/c naak lewer mikrosome, Navorsers kan bepaal hoe 'n geneesmiddel of verbinding gemetaboliseer word, die tempo van sy biotransformasie en die potensiële stabiliteit daarvan in die lewer, wat van uiterste belang is vir die voorspelling van farmakokinetika by mense. Muise het egter 'n paar verskillende metaboliese weë in vergelyking met mense, wat beteken dat data van muismikrosome met omsigtigheid geïnterpreteer moet word wanneer die metabolisme van die mens voorspel word. Muismikrosome word dikwels in hoë - deurvloei -sifting gebruik om vinnig 'n groot aantal verbindings te evalueer.
Hamster lewer mikrosoom
Hamsters, veral goue Siriese hamsters, word dikwels in metaboliese studies gebruik vanweë hul unieke fisiologiese eienskappe.Hamster lewer mikrosomeDit is nuttig om medisyne metabolisme en toksikologie te evalueer, veral vir verbindings wat spesies - spesifieke metaboliese profiele kan toon. Hamster -mikrosome word dikwels gebruik om te bestudeer hoe medisyne by klein soogdiere gemetaboliseer word, en bied insigte in metaboliese weë wat moontlik nie in ander knaagdiermodelle verstaan word nie.
Gerbillinae lewer mikrosome
Gerbillinae lewer mikrosomeis afgelei van gerbils, 'n klein soogdierspesie wat gereeld in toksikologie- en farmakologie -studies gebruik word. In metabolisme -stabiliteitstoetse word Gerbillinae -lewer -mikrosome gebruik om te evalueer hoe 'n verbinding gemetaboliseer word deur die lewerensieme wat in die mikrosomale fraksie teenwoordig is, veral sitochroom P450 -ensieme. Hierdie ondersoeke help om die metaboliese stabiliteit van medisyne of chemikalieë te bepaal, en beoordeel hul potensiaal vir biotransformasie en eliminasie. Gerbils word soms vir hierdie studies gebruik as gevolg van hul spesifieke metaboliese profiel, wat insigte kan bied in spesies - Spesifieke verskille in geneesmiddelmetabolisme.
Minipig lewer mikrosoom
Minipigs kry toenemende gewildheid in farmakokinetiese en toksikologiese studies as gevolg van hul fisiologiese ooreenkomste met mense, veral wat lewermetabolisme betref.Minipig lewer mikrosomeword dikwels gebruik in metaboliese stabiliteitstoetse om data te verskaf wat meer soos die metabolisme van die menslike medisyne lyk in vergelyking met knaagdiermodelle. Hierdie mikrosome is veral nuttig vir die bestudering van medisyne -absorpsie, verspreiding, metabolisme en uitskeiding (ADME) in 'n modelorganisme met 'n meer mens - soos metaboliese profiel. Minipigs is veral waardevol in die evaluering van verbindings wat 'n meer akkurate voorspelling van menslike metaboliese reaksies benodig.
Guniea Pig lewer mikrosome
Anders as ander knaagdiere, het proefkonyn nie 'n sekere geneesmiddel - metaboliserende ensieme, soos sitochroom P450 2D, wat die manier waarop hulle spesifieke verbindings verwerk, kan beïnvloed. Dit maakcavia se lewer mikrosomeVeral nuttig vir die bestudering van spesies - Spesifieke verskille in geneesmiddelmetabolisme. Hul unieke ensiemprofiel kan insigte bied oor hoe 'n verbinding in 'n spesie met beperkte metaboliese weë kan optree, en dit kan moontlike risiko's of variasies in geneesmiddelmetabolisme belig wat moontlik nie in ander modelle waargeneem word nie. Dit maak proefkonyn waardevol vir vergelykende toksikologie en farmakokinetiese studies.
Feline lewer mikrosoom
Karine lewer mikrosomeword in metaboliese studies gebruik om te bepaal hoe medisyne by katte verwerk word. Katte het unieke metaboliese eienskappe, insluitend beperkte glukuronidasie -aktiwiteit, wat die metabolisme van sekere medisyne kan beïnvloed. As gevolg hiervan,Kat lewer mikrosomeis noodsaaklik om te bestudeer hoe spesifieke verbindings by katte optree, veral vir veeartsenykundige farmaseutiese produkte. Dit word gebruik om te toets vir potensiële toksisiteit of metaboliese kwessies in medisyne wat bedoel is vir katlyngebruik, en kan help om die verskille in dwelmmetabolisme te beoordeel wanneer u van menslike na dierestudies oorgaan.
Bees lewer mikrosoom
Bees lewer mikrosome, afgelei van beeste, is veral nuttig in die bestudering van die metabolisme van verbindings wat in vee gebruik word. Beeste het verskillende metaboliese weë in vergelyking met mense, veral in die aktiwiteit van sekere ensieme wat betrokke is by fase I -metabolisme. Beeslewer -mikrosome word gebruik om te voorspel hoe veeartsenykundige medisyne of landbouchemikalieë by beeste gemetaboliseer sal word. Daarbenewens word hierdie mikrosome gebruik om moontlike residue in vleis en melk te ondersoek, wat help om voedselveiligheid vir menslike verbruik te verseker. Alhoewel beesmikrosome waardevolle gegewens oor vee -metabolisme verskaf, is dit moontlik nie altyd direk van toepassing op die ontwikkeling van menslike geneesmiddels nie as gevolg van beduidende metaboliese verskille. Toevoeging tot bees,perd lewer mikrosoom,skaap lewer mikrosomeenbok lewer mikrosomeword wild gebruik.
Pluimvee lewer mikrosoom
Pluimvee -mikrosome, hoewel dit minder gereeld gebruik word as dié van soogdiere, kan nuttig wees in studies oor voëlmedisyne -metabolisme. Algemene pluimvee -mikrosome sluit inEende lewer mikrosome,hoender lewer mikrosome,Turkye lewer mikrosomeenkwartel lewer mikrosome. word gebruik om te bepaal hoe medisyne by voëlspesies verwerk kan word. Dit is veral belangrik in die ontwikkeling van veeartsenykundige medisyne vir pluimvee, sowel as in omgewingstudies om die metabolisme van chemikalieë wat deur voëls die voedselketting kan binnekom, te verstaan.
Vis lewer mikrosoom
Vis lewer mikrosome, veral reënboogForel lewer mikrosome, word gebruik in omgewings- en toksikologiese navorsing. Visse is veral sensitief vir besoedeling van die omgewing, en hul lewermikrosome is waardevolle instrumente in die bestudering van die metaboliese weë wat betrokke is by die ontgifting van kontaminante in akwatiese ekosisteme. Vismikrosome word ook gebruik om die omgewingsimpak van farmaseutiese produkte en industriële chemikalieë te bestudeer, wat help om hul potensiaal om te bioakkumuleer en die waterlewe te beïnvloed, te beoordeel.
Konklusie
Mikrosome speel 'n kritieke rol in die vroeë stadiums van geneesmiddelontwikkeling deur noodsaaklike insigte in die metaboliese stabiliteit en farmakokinetika van dwelmkandidate te bied. Deur die gebruik van mikrosomale toetse, kan navorsers fase I- en fase II -metaboliese reaksies beoordeel, potensiële medisyne -interaksies identifiseer en weefsel evalueer - Spesifieke metabolisme. Die beskikbaarheid van mikrosome van 'n wye verskeidenheid spesies, insluitend mense en diere, stel kruis - -pesies -vergelykings moontlik, wat die voorspelling van dwelmmetabolisme by mense verhoog en die veiligheid en effektiwiteit van nuwe verbindings verseker. Namate die geneesmiddelontwikkelingsproses aanhou ontwikkel, sal mikrosomale modelle 'n belangrike hulpmiddel bly in die strewe na veiliger en meer effektiewe medikasie.
Sleutelwoorde: Metabolisme -stabiliteit, fase I -metabolisme, fase II -metabolisme, fase I -reaksies, fase II -reaksies, lewermikrosome, intesine -mikrosome, derm -mikrosome, longmikrosome, niermikrosome, velsmikrosome, testis -mikrosome, epididymis -mikrosome, NADPH -regenerasie -stelsel, UGT -inkripsie -stelsel, UDPGA, NADPH -regenerasie -stelsel 0.1M PBS, Tris - HCl, Menslike mikrosome, Cynomolgus Monkey Liver Microsome, Rhesus Monkey Liver Microsomes, Marmoset Liver Microsome, Dog Liver Microsomses, Canine Liver Microsomes, Rat Liver Microsomes, Muis Liver Microsomes, Microsomes, Gerbillinae Liver Microsome, BALB/C Nude Liver Microsomes, Guniea Pig Liver Microsomes Minipig Liver Microsomes, Feline Liver Microsome, Cat Liver Microsomes, Bovine Liver Microsomes, Eend Liver Microsome, Fish Liver Microsomes, Rainbow Tout Liver Liver Liver Liver Liver Liver Liver Liver Liver Liver Liver Liver Mikrosome, kalkoen lewer mikrosome, perd lewer mikrosoom, skaap lewer mikrosome, bok lewer mikrosome, Kwartel lewer mikrosome
Getuigskrif
O 2 draer vergemaklik O 2 vervoer in 'n lewer -hol veselbioreaktor - Wetenskaplike figuur op ResearchGate. Beskikbaar by:https://www.researchgate.net/figure/phase-i- reaction- pathway- in-Drug-
Dissekteer die reaksie van fase II -metaboliete van ibuprofen en ander NSAID's met menslike plasma -proteïen - Wetenskaplike figuur op ResearchGate. Beskikbaar by: https://www.researchgate.net/figure/the-reactions-and- putative- products-of- fase-ii- dwelm- metabolism-Aa- typical_fig1_265787199 [verkry 3 Apr 2025]
Postyd: 2025 - 04 - 03 11:50:30