Sitochrome P450 (CYP450) və UDP-nin tətbiqi, Narkotikdəki Glucuronosyltransferase (UGT) fermentləri

Açar sözlər: Dərman - Narkotiklər (DDI), Sitochrome P450 (CYT450 fermenti), UDP - Glucuronosyltransferase (UGT), ferment inhibe, CYP450, CYP2B6, CYP2c9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C8, Cyp3a4, cyp2a6, cyp2e1, гт1a1, гт1a3, гат1A4, гат1a6, гт1a8, гт1a8, гт1a10, гт2b7, гт2b15, гт2b15, гт2b17.

• Iphase istehsal edir

Qeyd: CYP fermentləri ümumiyyətlə istifadə olunurNadph bərpa sistemi/ NadürməkvəPbs
UGT fermentləri ümumiyyətlə istifadə olunurUGT inkubasiya sistemivə pbs.

Maddələr mübadiləsi dərmanların taleyində həlledici rol oynayır, bədən boyu sərəncamına təsir göstərir və bununla da hədəf sahəsinə təsir və təsir göstərir. Bu, əsasən qaraciyərdə baş verir, lakin ekstrakine orqanlarında da baş verə bilər. Son tədqiqatlar, beyindəki dərman metabolizizasiya fermentlərinin (DME) mövcudluğunu və funksional əhəmiyyətini ortaya qoydu.Sitchrome P450 fermenti (CYP)vəUDP - Glucuronosyltransferase (UGT) Mərkəzi sinir sistemi (CNS) daxilində narkotik biotransformasiyanın əsas iştirakçılarıdır.

• Sitochrome P450 (CYP)

Sitokrom P450, mən metabolizm (oksidləşmə, azaldılması, hidroliz), narkotik maddələr mübadiləsinin 75% -dən çoxu üçün uçota üstünlük təşkil edir. Açar alt altlara CYP3A4 (50% Narkotik maddələr mübadiləsi) və CYP2D6 (20% Narkotik maddələr mübadiləsi) daxildir. CYP lipofilik dərmanları qütb metabolitlərinə çevirərək, ifrazatı təşviq edir.

İlkin hepatositlər birbaşa insan və ya heyvan qaraciyərindən təcrid olunmuş hepatositlərdir və bütöv CYP fermenti fəaliyyətinin qorunması və fizioloji cəhətdən qorunması səbəbindən dərman mübadiləsi tədqiqatları üçün seçilən modelə çevrilmişdir. Əsas Hepatosites modeli, sənaye, akademiya və tənzimləmə qurumlarında CYP fermenti induksiyası üçün ən çox qəbul edilən qiymətləndirmə modelidir. Hüceyrə sistemi olaraq, insan hepatositi olaraq nüvə reseptorları, CO aktivatorlar və inhibitorlardan, hədəf genlərdən və təşviqatçılardan, habelə qaraciyərin və namizəd dərmanlarının və onların metabolitlərinin induksiyasını səmərəli şəkildə təqlid edə bilər.

• UDP - Glucuronosyltransferase (UGT)

UDP - Glucuronosyltransferazalar, şar kökün turşusunu şəkər donoru kimi qlukuron turşusunun süzgəcini exogenli maddələr və qütb qrupları ilə bağlamaq, rəsmiləşdirilməsini təmin etmək üçün şəkər donoru kimi istifadə edir. İnsan UGT geniş yayılmış və qaraciyər, kiçik bağırsaq, böyrək, mədə və ağciyər kimi toxumalarda dilə gətirilir. Qaraciyər, qlükuron turşusu məcburi reaksiyalardan keçən insan orqanizmin əsas orqanıdır və ən UGT subtypes qaraciyərdə ifadə olunur. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, UGT1A10 və UGT2A1, ekstrakine toxumalarında paylanır və ekstrakine toxumalarında meydana gələn qlukuron turşusu bağlayıcı reaksiya əsasən dərmanların udulması və ifrazatı ilə əlaqədardır.

• Narkotiklərin inkişafındakı əsas tətbiqlər

Vitro Ekran Modelində: Qaraciyər Microsomes / İbtidai Hepatositlər kimi CYP və ya UGT fermentləri qaraciyər mikrosomu / hepatositlər üçün inkubasiya təcrübələri üçün istifadə olunur və namizəd dərmanların yarısını qiymətləndirmək üçün istifadə olunur və sonra namizəd dərmanların metabolik sabitliyini qiymətləndirir (məsələn, CYP3A4 inhibisiya təcrübələri). Klinik metabolik fərqləri proqnozlaşdırmaq üçün gen redaktə edilmiş hüceyrələrdən istifadə etməklə.

Dərman - Narkotik qarşılıqlı əlaqəsi (DDI)Tədqiqat: Namizəd dərmanlarının açar CYP fermentlərinin (məsələn, CYP3A4, CYP2C9) inhibitititi aşkar etmək üçün CYP inhibision təcrübələri aparın və klinik DDI riskini proqnozlaşdırın. Narkotiklərin UGT fəaliyyətinə təsirini qiymətləndirmək üçün UGT inhibe təcrübələrini aparmaq. Narkotiklərin induksiyasının induksiyasının induksiyasını CYP / UGT-də əsas hepatositlərin təhlili vasitəsilə aşkar etmək.

Bioloji analiz metodlarının inkişafı: CYP və UGT fermentlərinin tədqiqi, dərman mübadiləsi və farmakokinetik (DMPK) tədqiqatları üçün bioanalytical metodun inkişafında və təsdiqlənməsində kritik rol oynayır. Matrix effekti qiymətləndirməsi üçün CYP / UGT metabolitləri (məsələn, safra və plazma kimi bioloji matrislərdən istifadə edin, LC - ms / ms metodları optimallaşdırın və ion inhibe / inkişaf effektlərindən istifadə edin.

Genetik Polymorfizm Tədqiqatları: UGT1A1 və UGT ferment ifadəsini idarə edən digər genlər insanın metabolik dövrlərində iştirak edən vacib genlərdir. Farmakogenomiklərin inkişafı ilə, onların genetik polimorfizminin müəyyən dərman mübadiləsi səviyyəsi ilə əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir ki, bu da öz növbəsində xəstəliklərin baş vermə, inkişafı və müalicəsinə və müalicəsinə və bir çox digər aspektlərə təsir göstərir.

Növlər fərqləri üzərində oxuyun: İnsanlar, siçovullar və itlər kimi ilkin hepatositlərin CYP fermenti fəaliyyətindəki fərqləri müqayisə edin və keçid strategiyasını əvvəlcədən klinik istifadəyə qədər optimallaşdırın.

• Ferment inhibe

CYP fermenti vasitəçiliyiferment inhibeMüəyyən birləşmələrin müəyyən birləşmələrin müəyyən CYP450 metabolik fermentlərinin fəaliyyətini maneə törədiyi, yavaşladığı metabolizm, azaldılmış təmizlənmələrin dərəcələri və birləşmədə istifadə edildikdə müəyyən dərmanların təsirini artırmaq və bununla da təhlükəsizlik təhlükəsi yaradan Fərqli inhibe mexanizmlərinə görə, dərmanların CYP450 fermentlərinə inhibe effekti çevrilən inhibe və vaxta bölünə bilər - Asılı inhibe (TDI). Dönüşməz inhibe kimi də tanınan vaxtdan asılı inhibisiya, ümumiyyətlə, namizəd dərmanı və kovalent istiqrazlar vasitəsilə bir CYP fermenti arasındakı kompleksin meydana gəlməsinə aiddir, nəticədə geri dönməz ferment inaktivasiya ilə nəticələnir. İnhibitorun ingibitorun inhibitor təsiri inhibitorun çıxarıldıqdan sonra dərhal yox olmur, lakin vaxt sərgisini asılı xüsusiyyətləri.

• CYP450 ferment metabolik fenotyping tədqiqatı

Hazırda CYP450-nin ferment metabolik fenotipini müəyyənləşdirmək üçün üç əsas metod var: Selektiv inhibition metodu, Repombinant İnsan Cyp450 Isoenzyme metodu və korrelyasiya təhlili metodu. Seçici inhibition metodu kimyəvi inhibition metodu və antikton inhibe metodu bölünə bilər. Narkotik maddələr mübadiləsinin insan qaraciyər mikrosomlarında olan CYP450 fermentinin selektiv inhibe-si, nisbi inhibition faizini hesablamaq və nəticədə bir sıra CYP450 ferment subypesinin təsirləndiyini araşdırmaq üçün bir sıra Microsomes-in metabolik fəaliyyətinin metabolik fəaliyyətinin ölçülməsi və ya antikorların ölçülməsi daxildir CYP450 ferment metabolik fenotipi. Bunların arasında kimyəvi inhibition metodu, sadə işləməsi və aşağı dəyəri səbəbindən geniş istifadə edilmişdir.

• Rəy

CYP fermentləri və UGT fermentləri, dərman mübadiləsinin əsas ferment sistemləri olaraq, bu, iri ferment sistemləri olaraq, II (oksidləşmə, azalma) və faza (qlükuronidasiya) reaksiyalarını, effektivliyi, toksikliyinə və dərmanların fərdi şəkildə istifadəsinə təsir göstərir. UGT1A1 və UGT2B7 kimi fermentlər ilə birlikdə CYP3A4 və CYP2D6 kimi alt növlər, mürəkkəb metabolik şəbəkə şəklindədir. Onların fəaliyyət fərqləri (məsələn, gen polimorfiyası və növləri kimi), Narkotik İnkişafı üçün əsas məlumat dəstəyi ilə ilkin hepatositlər modelləri və LC - MS / MS texnologiyası vasitəsilə dəqiq təhlil edilə bilər.

İstinad

Zhang, M., Rottschäfer, V., & CM de Lange, E. (2024). CYP və UGT dərmanının potensial təsiri - Beyin hədəf saytının dərman məruz qalması üzrə metabolizinq fermentləri. Narkotik maddələr mübadiləsi rəyləri, 56(1), 1 - 30.

Ghal, A., Ramanathan, R., Kişnani, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005). SitoChrome P450 (CYP) və UDP - Glucuronosyltransferase (UGT) fermentləri: Narkotik maddələr mübadiləsi, polimorfizm və narkotik maddələr mübadiləsinə iştirakı barədə rol. İçində Əczaçılıq və biotibbi təhlilində irəliləyiş (Cild 6, s. 295 - 336). Elsevier.