Microsomes: Nəzərsiz dərman tədqiqatları üçün vitro metabolik modelində üstünlük verilir

Microsomes: Nəzərsiz dərman tədqiqatları üçün vitro metabolik modelində üstünlük verilir

Microsomes: Tərif və funksiyalar

Əksər hallarda, mikrosomlar sferik, vezikulyar membran quruluşlarına, diametri təxminən 100 Nm diametri, özünü formalaşdırmış, mobil homogenləşmə və diferensial sentrifuqa zamanı parçalanmış endoplazmik retikulumun (er) qaynaşmalarına aiddir. Bunlar iki əsas komponentdən ibarət heterojen məclislərdir: membranlar və ribosomlar. Mikrosomlar, ilk növbədə oksidləşdirici maddələr mübadiləsində əsas rol oynayan və narkotik maddələr mübadiləsi proseslərində əsas fermentlər oynayan sitochrome p450 (CYP450) oksidaz fermentləri ilə zənginləşdirilir.

Vitro, mikrocomes, müxtəlif biokimyəvi və farmakoloji proseslərin öyrənilməsi üçün çox yönlü bir vasitə olan protein sintezi, protein glikosylasiyası və lipid biosintezi də daxil olmaqla, ER-nin əsas funksiyalarını qoruyur.

Şəkil 1: Mikrosomes (Mənbə: İnternet)

1. Narkotik maddələr mübadiləsi üzrə əsas orqanlar

Narkotik mübadiləsi, kimyəvi dəyişikliklər, nəticədə struktur dəyişiklikləri ilə nəticələnən kimyəvi dəyişikliklərə aiddir. Biotransformasiya kimi də tanınan bu proses, ilk növbədə qaraciyər, böyrəklər, ağciyərlər, mədə, bağırsaqlar və dəri kimi orqanlarda olur. Bunların arasında qaraciyər, ikinci ən əhəmiyyətli orqan olaraq böyrəklərin ardınca narkotik maddələr mübadiləsinin əsas yeridir.

Qaraciyər içərisində, dərman - metabolizinq fermentləri ümumiyyətlə iki mərhələyə təsnif edilə bilən struktur çevrilmələri katalizləşdirir: faza i maddələr mübadiləsi və faza II metabolizmi.

• Faza I metabolizmi (mərhələ i Reakonasiyam): Bu mərhələ, elektrofilik qrupları və oksigen radikalları da daxil olmaqla, aralıq məhsulları yaradan oksidləşdirici, reduktiv və ya hidrolitik reaksiyalar daxildir. Bu reaksiyalar hepatotoksikliyə səbəb ola bilər.
• II Faza Metabolizmi (Faza II reaksiya): Bu mərhələ, ilk növbədə dərmanları zərərsizləşdirmək üçün xidmət edən birləşmə reaksiyalarından ibarətdir. Maddələr mübadiləsindən sonra, dərmanların əksəriyyəti farmakoloji fəaliyyətini itirir, baxmayaraq ki, azlıq aktiv terapevtik agent ola bilər.

Qaraciyər təxminən 70% -i, ümumi dərman mübadiləsinin 80% -i, biotransformasiyada mərkəzi rolunu vurğulayır.

Qaraciyərdən əlavə, böyrəklər narkotik maddələr mübadiləsinə əhəmiyyətli dərəcədə töhfə verir, təxminən 10%, ümumi metabolik fəaliyyətin 20% -ni təşkil edir. Böyrəklər filtrasiya və ifraz yolu ilə narkotik və onların metabolitlərini ifraz edir. Bununla birlikdə, onların dərman ifrazatı üçün imkanları məhduddur, bu da müəyyən dərmanların və potensial toksikliyin yığılmasına səbəb ola bilər.

Qaraciyər və böyrəklərdən kənarda, bağırsaq fermenti sistemləri və ağciyərlər kimi digər orqanlar da az dərəcədə narkotik udulmaya, paylama və metabolizmə təsir etməkdə rol oynayırlar.

Şəkil 2: Monooksigenase (Mənbə: İnternet) tərəfindən katalized reaksiya

2. Narkotik metabolizasiya edən əsas fermentlər

Müzakirə edildiyi kimi, dərman mübadiləsi ilk növbədə qaraciyər, böyrəklər, mədə-bağırsaq traktında və digər orqanlarda müxtəlif ferment sistemlərinin düzgün işləməsindən asılıdır. Bu orqanların enzymatik profillərini başa düşmək, dərman mübadiləsi proseslərinin hərtərəfli öyrənilməsi üçün vacibdir.

Dərman mübadiləsi ilə məşğul olan fermentlər ümumiyyətlə iki sinifdə təsnif edilir: Microsomal ferment sistemləri və qeyri-mikrosomal ferment sistemləri.

• Mikrosomal ferment sistemləri:
  Bu fermentlər ilk növbədə qaraciyər hüceyrələrində və digər hüceyrələrdə endoplazmik retikulumun lipofilik membranlarında lokallaşdırılmışdır. Hepatik mikrosomlarda oksidləşdirici fermentlərin ən vacib qrupu, Hepatik Mikrosomal Qarışıq Mikrosomal Mikrosomal Sistemi, Monooksigenases (CYP450) olaraq da tanınan Oksidaz sistemidir. Bu fermentlər bədəndəki narkotik maddələr mübadiləsi üçün əsas yolları, geniş oksidləşdirici reaksiyalara kataliz edir. Bu fermentlərin katalizləşdirilmiş biotransformasiya prosesi sitokrom p450 (CYP450), COenzyme II, molekulyar oksigen, mqopotroteinlər, flavoproteinlər, qeyri-heme dəmir zülalları və digər şikayətçilərin iştirakı tələb olunur.
  Bundan əlavə, UDP - Glucuronosyltransferases (UGTS II metabolizmin əsas komponenti, eyni zamanda, mikrosomal sistemin bir hissəsini endoplazmik retikulumun luminal tərəfində də mövcuddur.
• Qeyri-Microsomal ferment sistemləri:
  Tip II fermentləri kimi tanınan, bunlara çantlar, sulfotransferazlar (sulfotransferazlar, glutathione - s Qeyri-mikrosomal fermentlər ilk növbədə II faza metabolizmasını asanlaşdırır.

Su və elektrolit balansını qorumaq və endogen və ekzogen maddələrin xaricində fizioloji rolundan kənar rolu, böyrək, həm də faza i və faza II metabolik biotransformasiyalar üçün əsas orqandır.

• Böyrəkdə faza i maddələr mübadiləsi:
  P450 fermentləri, dehidrogenazaları və müxtəlif monooksigenazalar daxildir, baxmayaraq ki, onların konsentrasiyaları və fəaliyyətləri qaraciyərdəki, böyrək fazası i maddələr metabolizmi daha az üstünlük təşkil edir.
• Böyrəkdə II faza metabolizmi:
  Əsasən, böyrək dərman mübadiləsində böyük rol oynayan, usks, sults, GSTS, Nats və amin turşusu birləşdirən fermentləri əhatə edir.

Bağırsaq, ən böyük həzm orqanlarından biri olaraq, narkotik maddələr mübadiləsində də kritik rol oynayır. Bağırsaq traktında bir çox dərman onları daha iflic və aradan qaldırıla bilən metabolitlərə çevirən metabolik reaksiyalar keçir. Bu metabolik proseslər iki yol vasitəsilə baş verir:

1. CYP450, UGTS və Lipazlar kimi fermentləri əhatə edən bağırsaq epiteliya hüceyrələri içərisində enzymatik metabolizmi.
2. Mikrobiya - bağırsaq mikrobiotu tərəfindən vasitəçilik edilmiş metabolizm.

Birlikdə fərqli orqanlarda bu ferment sistemləri, bədəndəki dərman mübadiləsi yollarının mürəkkəbliyini və inteqrasiyasını vurğulayan dərmanların səmərəli maddələr mübadiləsini və rəsmiləşdirilməsini təmin edir.

Ancaq tibbdə davamlı irəliləyişlər, inhalyasiya edilmiş dərmanlar, sürətli udma, sürətli hərəkətə keçdikləri və əvvəlcə yan keçmək qabiliyyəti səbəbiylə son illərdə əhəmiyyətli bir diqqət çəkdi. Adi ağızdan dərmanlardan fərqli olaraq, inhalyasiya edilmiş formulalar, qaraciyərin qarşısını almaqdan, mismonar toxumalara dərman çatdırır. Bu, inhalyasiya edilmiş formulalar üçün ağciyərlər daxilində narkotik maddələr mübadiləsini araşdırmağın vacibliyini vurğulayır.

Ağciyərlərdə müxtəlif dərmanlar var. Bunların arasında, pulmoner P450 fermentləri Xenobiotiklərin biotransformasiyasında, inhalyasiya edilmiş kimyəvi karsinogenlərin inaktivləşdirilməsində və ağciyər toksinlərinin detoksifikasiyasında kritik rol oynayır.

Xülasə,Bədən daxilində narkotik maddələr mübadiləsi adətən bir çox orqan və ferment sistemləri ilə əlaqəli bir əlaqələndirilmiş bir prosesdir. Beləliklə, erkən qeyri-klinikal narkotik inkişaf mərhələsində, Vitro modellərində uyğun seçilmiş metabolik yolları izah etmək və əsas metabolizasiya fermentlərinin müəyyənləşdirilməsi üçün çox vacibdir.

3. Vitro Narkotik maddələr mübadiləsi modelləri: Mikrosomes

Vivo metabolizmə araşdırmalarında müqayisədə, Vitro tədqiqatları, fizioloji amillərin müdaxiləsini minimuma endirərək dərmanlar və fermentlər arasında qarşılıqlı əlaqələrin birbaşa müşahidəsinə imkan verir. Nəticə etibarilə, vitro metabolizm modellərində erkən dərman inkişafı zamanı üstünlük verilən seçim oldu. Vitro Narkotik maddələr mübadiləsi araşdırmalarında olan ümumi modellər mikrosomes, S9 fraksiyaları, sitosol, toxuma homogenləri və ilkin hüceyrələr daxildir. Qaraciyərin dərman mübadiləsi, qaraciyər hüceyrələrinin və onların alt paltarı komponentlərinin əsas yeri olduğunu nəzərə alsaqməsələn, qaraciyər mikrosomları, qaraciyər S9 fraksiyaları, qaraciyər toxuması homogenatları və qaraciyər sitosolu kimi-narkotik maddələr mübadiləsini öyrənmək üçün əsas modellərdir.

Mikrosomlar, xüsusən də özünü "mobil homogenləşmə və diferensial sentrifukasiya zamanı toplanan parçalanmış endoplazmik retikulumdan əldə edilmiş vesikulyar membran quruluşlarıdır. Qaraciyər, böyrəklər, bağırsaqlar və ağciyərlər kimi orqanlarda geniş yayılmışdır. Microsomes, P450 (CYP450) və UGTS və SULTS kimi Faza II fermentləri kimi fermentləri ehtiva etdiyim üçün müxtəlif dərmanlar üçün geniş çeşidli metabolik yolları əhatə edir. Beləliklə, toxuma seçmək - Xüsusi mikrosomlar, vitro dərman mübadiləsi tədqiqatında kritik bir addımdır.

Bundan əlavə, dərmanların qeyri-klinikal farmakokinetik tədqiqatları üçün texniki təlimatlara görə, siçanlar, siçovullar, dovşanlar, qvineya donuzları, miniatür donuzlar və meymunlar kimi eksperimental heyvanlar çox istifadə olunur. İnnovativ dərmanlar üçün, ən azı iki növ işə götürülməlidir, biri gəmirici, digəri isə gəmirici növlər. Heyvan növlərindən başqa, insanizasiya materialları-insan qaraciyər mikrosomları kimi-qeyri-kamilalam tədqiqatları üçün əsas vasitələr kimi də vurğulanır. Nəticə etibarilə, insanlar da daxil olmaqla birdən çox növün mikrosomes seçilməsi, narkotik maddələr mübadiləsi tədqiqatlarında əsas baxılmasıdır.

Bunun işığında,İbar, Vitro bioloji reapentlərin aparıcı bir provayderi olaraq, insanlar, meymunlar, itlər, siçanlar və siçanlar da daxil olmaqla birdən çox növün müxtəlif toxumalarından əldə edilən mikroşe məhsulları uğurla inkişaf etdirmişdir. Bu məhsullar növ fərqlər, metabolik sabitlik, p450 inhibe və metabolik ferment fenotyping üçün geniş seçimlər təklif edir.

Sərt keyfiyyətə nəzarət tədbirləri ilə iPase, müştərilərin vaxtına qənaət və səmərəliliyi artırmaqda kömək etmək üçün məhsulun etibarlılığını təmin edir. Iphase Microsomes, vitro qeyri-klinikal araşdırmalarda ideal seçimdir.

Iphase Microsome Məhsullarının üstünlükləri:

• Uyğunluq:İstehsalda istifadə olunan bütün toxumalar, aydın izləmə qabiliyyəti olan sertifikatlı kanallar vasitəsilə qaynaqlanır.
• Təhlükəsizlik:İstehsal toxumaları məhsulun keyfiyyətini və təhlükəsizliyini təmin etmək üçün patogenlər üçün sınaqdan keçirilir.
• Yüksək keyfiyyətli:Məhsullar minimal inters ilə böyük toplu ölçüləri təmin etmək, böyük bir daxili keyfiyyət nəzarətindən keçir.
• Özelleştiriliyi:Xüsusi növ və ya toxumalardan hazırlanmış mikroorom məhsullar unikal müştəri tələblərinə cavab vermək üçün mövcuddur.

Ar-Ge Ekspertizası illərinin istifadəsi,İbarYüksək - Bir çox sahə və kateqoriyalar arasında son tədqiqat reaktivlərini təqdim etdi. Bu məhsullar erkən - səhnə dərmanının inkişafı, yeni materiallar, metodlar və həyat elmlərini araşdırmaq üçün texnikalar təklif edir. Yemək, əczaçılıq və kimyəvi maddələrdə genetik toksiklik tədqiqatları üçün rahat həllər də təmin edirlər.

İnnovativ və etibarlı məhsullarımızla tədqiqatçılara dəstək olmağı gözləyirik!



Bizimlə əlaqə yaratmaq üçün sağ düyməni vurun!