Nəqliyyatçılar və onların farmakologiyada rolları

Nəqliyyatçılar və onların rolları

Nəqliyyatçılar bir çox toxumaların hüceyrə membranını əhatə edən və endogenin (təbii olaraq meydana gələn təbii olaraq baş verən (xarici) və ekzogen (xarici) maddələrdən (təbii) maddələrdən (təbii olaraq) olan geniş rol oynayan geniş bir transmembrane zülallarıdır. Bu inteqral membran zülalları, molekulyar qapıçılar kimi hərəkət edir, molekulyar qapıçılar kimi daxili mobil mühiti, metabolitlərin və hormonların hüceyrəyə girməsi, toksik birləşmələr və dərmanlar, tez-tez konsentrasiya gradientinə qarşı ecazkar olur. Farmakologiya kontekstində "Narkotik nəqliyyatı", ümumiyyətlə, bioloji maneələr boyunca terapevtik maddələrin hərəkət etmək üçün xüsusi mexanizmlərdən istifadə edən zülallara aiddir. Bu prosesdə iki böyük ailə üstünlük təşkil edir: ATP - Məcburi kaset (ABC) superfamily və həlledici daşıyıcı (SLC) superfamily.

ABC Transporters: ATP - Sürücü qapıçılar

ABC nəqliyyatçıları, ionlar, lipidlər, peptidlər və dərmanlar, yüksək konsentrasiya gradientlərinə qarşı olan mobil membranlar kimi müxtəlif çeşidli substratlar və narkotik membranları kimi müxtəlif substratların hərəkət etməsi üçün enerjidən istifadə edən əsas aktiv nəqliyyatçılardır. Bu nəqliyyatçıların əlaməti onların yüksək mühafizə olunan nukleotididir. Onların enerjisi - asılı funksiya təkcə mobil homeostazları saxlamaq və metabolik detoksifikasiyada iştirak etmək üçün deyil, həm də dərman müqavimətinə töhfə vermək üçün vacibdir. Məsələn, xərçəng hüceyrələrindən kənarda olan chemotherapeutic agentləri aktiv şəkildə exculifeuting maddələri ilə, hüceyrədaxili dərman konsentrasiyasını aşağı salırlar, bununla da terapevtik effektivliyi azaldır və çox vaxtlı müqavimətə aparır (MDR).

SLC Transporters: Asan və Orta Aktiv Sistemlər

ABC nəqliyyatçılarından fərqli olaraq, Solute Carrier (SLC) üzvləri superfamili adətən birbaşa ATP hidrolizi tələb etmir. Bunun əvəzinə, SLC nəqliyyatçıları əsasən ikinci dərəcəli və ya asan nəqliyyatçı kimi fəaliyyət göstərir. Elektrokistika balentləri tərəfindən tez-tez elektrokimyəvi gradients-i istismar edir - ion nasosları tərəfindən yaradılan, qlükoza, amin turşuları, neyrotransmitters və müxtəlif üzvi ionlar kimi substratları idarə etmək və ya sərbəst buraxmaq. Hidrofilik və ya passiv passiv membranlı keçiriciliyi olan bir çox dərman, hüceyrə giriş və sonrakı fəaliyyət üçün bu nəqliyyatçılardan asılıdır. ATP-dən daha çox ion gradients tərəfindən idarə olunduğu üçün, SLC nəqliyyatçıları adətən fizioloji və farmakoloji proseslər üçün vacib olan substrat spesifikliyinə və istiqamətləndirmə nəqliyyatının yüksək tənzimlənməsinə nail olmaq üçün yüksək tənzimlənən bir vasitə təklif edirlər.

Narkotik Efflux qarşı-qarşıya gəlir: Funksional ixtisaslaşma

Narkotik nəqliyyatının ümumi sxemində müəyyən nəqliyyatçılar narkotik efflux üçün ixtisaslaşmış, digərləri isə narkotiklərin alqışlarını asanlaşdırır. Efflux nəqliyyatçıları, əsasən ABC ailəsindən, ATP hidrolizindən istifadə edərək, birləşmələri hüceyrələrdən fəal şəkildə aradan qaldırır. Bu funksiya maneə toxumalarında və həssas orqanların qorunması üçün məhdudlaşdırılması üçün vacibdir. SLC ailəsi daxilində, əsasən SLC ailəsi daxilində narka və endogen molekulların hüceyrələrə təsirlənməsi, bioavailability təmin edilməsi və hədəf saytlarda nəzərdə tutulan farmakoloji hərəkətlərini təmin etmək. Birlikdə efflü və rüsvayçı nəqliyyatçılarının əlaqələndirilmiş hərəkəti bir çox terapevtik birləşmənin plazma konsentrasiyasını, paylanmasını və aradan qaldırılması profillərini müəyyən edir, bununla da effektivliyə və toksiklik təsir göstərir.

Əsas nəqliyyatçılar və onların rolları

MDR1 (p - Glycoprotein, ABCB1)

Ən çox öyrənilən ABC nəqliyyatçılarından biri olaraq, MDR1 (ümumiyyətlə p - GP kimi tanınan) əsasən bağırsaq, qaraciyər və qan-beyin maneəsi (BBB) ​​kimi maneə toxumalarında ifadə olunur. Dərman və xenobiotikləri hüceyrələrdən fəal şəkildə nəql etməklə, s - GP şifahi dərman udma məhdudlaşdırır və mərkəzi sinir sistemindən sürətli aradan qaldırılmasını təmin edir. Klinik olaraq, şişlərdəki p - GP-nin çoxsaylı tuşu, çox vaxtlı müqavimət, alternativ terapevtik strategiyaların istifadəsini və ya öz funksiyasını maneə törədən bir kemosensitizerlərin kobudlaşmasının tələb olunmasını tələb edən bir problemdir. P - GP-nin struktur dərəcədə əlaqəli olmayan birləşmələrin geniş bir sıra daşıma qabiliyyəti - antikanser agentlərindən antibiotiklərə qədər - həm qoruyucu fiziologiyada, həm də farmakoterapiyanın əsas rolunu göstərir.

BSEP (safra duz ixrac nasosu, ABCB11)

BSEP bir qaraciyərdir - Hepatositlərdən safra turşularının düzgün sekresiyasının safetosu olan Canaliculi-yə düzgün ifraz olunması üçün vacib olan ABC nəqliyyatçısıdır. Bu proses pəhriz yağlarının həzm və udulması və safra turşusu homeostazisini qorumaq üçün vacibdir. BSEP funksiyasının pozulması - genetik mutasiya və ya narkotik vasitəsi ilə nəticələnən inhibe-inhibe-inhibe ilə nəticələnə bilər, pozulmuş safra axını ilə xarakterizə olunan bir şərtlə nəticələnə bilər. XOLESTATİK Qaraciyər xəstəlikləri, şiddətli hepatotoksikliyə, həm də potensial hepatotoksik dərmanların, həm də xolestatik şəraitin müalicəsi üçün terapevtiklərin inkişafı üçün kritik bir hədəf halına gətirərək ağır hepatotoksikliyə qədər irəliləyə bilər.

BCRP (Döş Xərçəngi Müqavimət Protein, ABCG2)

BCRP başqa bir ATP, plasenta, qaraciyər, bağırsaq və qan-beyin maneəsi kimi toxumalarda geniş ifadə olunan effektiv effektiv daşıyıcı daşıyıcısıdır. Narkotiklərin dispozisiyası kontekstində, BCRP, hüceyrələrdən çıxaraq, cherapoterapevtika və antivirallar da daxil olmaqla terapotevtik agentlərin sistemli məruz qalmasını məhdudlaşdırır. Bariyer toxumalarında strateji lokalizasiyası dölün və beynin xenobiotiklərdən qorumağa kömək edir. Genetik dəyişikliklər və ya BCRP-nin Disrogen ifadəsi, dərman bioavailliyini dəyişdirə bilər və kemoterapiyaya qarşı müqavimət göstərərək, fərdi tibb və farmakokinetik profilləşdirmədə vacib amil halına gətirir.

Mate1 / Mate2 - K (çoxquş və toksin ekstruziya zülalları)

Bu nəqliyyatçılar SLC superfamilinin bir hissəsidir və ilk növbədə böyrək və qaraciyər toxumalarında ifadə olunur. Mate1 və Mate2 - K Basolaterally-də yerləşən Üzvi Cation nəqliyyatçıları (böyrəkdə okt2 kimi) ilə müsbət yüklənmiş dərmanlar və toksinlərin ifraz olunması ilə birlikdə işləyin. Siyasət substratlarını sidik və ya sidikə çevirməklə, bu zülallar dərman rəsmiləşdirilməsinə və sistemli toksikliyin minimuma endirilməsinə kömək edir. Onların funksional bütövlüyü, nefrotoksiklik də daxil olmaqla mənfi hadisələrə səbəb ola biləcək dərman yığılmasının qarşısını almaq üçün vacibdir.

OATP1B1 (üzvi anion daşınan polipeptid 1B1, SLCO1B1)

Əsasən hepatosidiklərin sinusoidal membranında ifadə olunur, OATP1B1, statinlər, antibiotiklər və antikanser agentləri də daxil olmaqla müxtəlif dərmanların qaraciyərinin hepatik rəsmiləşdirilməsinə cavabdeh olan əsas rəftar daşıyıcısıdır. Bu nəqliyyatçı, eyni zamanda, Bilirubin, steroid birləşən və tiroid hormonları kimi endogen birləşmələrin, endogen birləşmələrin rolunu da oynayır. SLCO1B1 Gene-dəki variantlar, məsələn, Statinlərin rəsmiləşdirmə dərəcələrini dəyişdirərək miyopatiya riskini artıraraq dərman farmakokinetikasına əhəmiyyətli dərəcədə təsir edə bilər. Nəticə etibarilə, OATP1B1, farmakogenomiklərdə və fərdi tibbdə mərkəzi bir mərkəzdir.

OAT1 (üzvi anion nəqliyyatçüsü 1, SLC22A6)

Yulaf1 əsasən böyrək proksimal tubule hüceyrələrinin basoliateral membranında ifadə olunur və qan dövranından geniş üzvi bir anionların olması üçün məsuliyyət daşıyır. Bu substratlara yalnız subate və tsiklik nukleotidlər kimi təkcə endogen metabolitləri deyil, antivirallar, həmçinin ekzogen birləşmələr, qeyri-anoidal anti "iltihablı dərmanlar (NSAIDS) və ətraf mühit toksinləri var. OAT1 funksiyasındakı və ya ifadəsindəki dəyişikliklər dərman farmakokinetikasına təsir göstərə bilər və dərmana töhfə verə bilər. Böyrək rəsmiləşdirilməsində nəqliyyat mərkəzinin mərkəzi rolu böyrəkdəki mənfi reaksiyaların proqnozlaşdırılması və idarə olunması üçün vacib marker yaradır.

Xülasə və klinik təsirlər

Birlikdə, bu nəqliyyatçılar, farmakoterapiya üçün fundamental olan udma, paylama, metabolizmə və ifrazat (alman) proseslərinin mürəkkəb bir şəbəkəsini bağlayın. Onların birləşdirilmiş hərəkəti nəinki terapevtik effektivliyə və dərman toksikliyinə təsir edir, eyni zamanda, detoksifikasiya və interrogen rabitə üçün qida formalaşmasından və qida maddələrindən olan həyati fizioloji proseslər də var. Narkotik inkişafında, bu nəqliyyatçıların funksional xüsusiyyətlərini və genetik dəyişkənliyini başa düşmək vacibdir. Dərmanın proqnozlaşdırılmasında kömək edir. Tədqiqatçılar və klinisyenlər davamlı olaraq nəqliyyatçı fəaliyyətinin ətraflı mexanizmlərini davamlı şəkildə işlədəcək, məsələn, çox vaxtlı müqavimət və dərman kimi çətinliklərin aradan qaldırılmasını hədəfləyən qaraciyər və ya böyrək zədəsi.

ATP - ATP - Binding Cassette (ABC Transporter, SLC Transporter, SLC Transporter, Medr1, MDR1 (p - GP), BSEP, Bcrp, Mate2, Mate2, MDCK II, Kakon Tədqiqatlar, HEK293 MOCK, MOCK SLC Transporter