Vitro Narkotik Transporter-də Vitro qiymətləndirməsində: ABC vesicles və SLC nəqliyyatçı hüceyrələrinin rollarını araşdırır

ATP - Bağlama Kaseti (ABC), ABC Transporter, SLC Transporter, SLC Transporter, Medr1 HEK293 MOCK, MOCK SLC Transporter.

İPhase məhsulları

Arxa plan

Klinik tətbiqlərdə xəstələr tez-tez eyni vaxtda bir çox dərman istifadə edirlər və bu dərmanlar narkotik maddələri (DDI) ciddi mənfi reaksiyalara səbəb olan narkotik qarşılıqlı əlaqələri (DDI) müalicənin effektivliyini dəyişdirir. DDI qiymətləndirməsi, ümumiyyətlə, potensial DDI mexanizmlərini izah etmək və sonrakı öyrənmək üçün kinetik parametrləri əldə etmək üçün dərmanların yerləşdirilməsinə təsir göstərə biləcək amilləri müəyyənləşdirmək üçün Adətən Vitro testi ilə başlayır. Narkotik metabolizasiya fermentləri çoxdan DDI tədqiqatının diqqət mərkəzində olmuşdur. Son illərdə, molekulyar biologiya texnologiyasının inkişafı ilə, Vitro dərmanı nəqliyyatçılarının araşdırmasında əhəmiyyətli bir irəliləyiş əldə edildi və nəqliyyat mərkəzinə əsaslanan DDI-lərin İn vitro qiymətləndirməsinin əhəmiyyəti artdı.

Nəqliyyatçılar və onların rolları

Transporter, endogen və ya ekzogen maddələrin bioloji membranlara daxil olan və xaricində olan və ya endogen və ya ekzogen maddələrin daxil olması və çıxışını vasitəçi vasitəsi olan müxtəlif toxumaların hüceyrə membranı boyunca transmektenlərinə aiddir. Vitro Narkotik nəqliyyatçısı, dərmanlar substrat kimi dərman qəbul edən, toxumaların və ya orqanların hüceyrə membran səthində mövcud olan zülallar üçün ümumi bir müddətdir və əsasən iki ailə daxil olmaqla transmembrane dərman nəqliyyatının funksiyasını götürür: The ATP - Bağlama kaseti (ABC)Superfamily və Solute Carrier Superfamily (SLC nəqliyyatı), transmembrane dərmanı nəqliyyat prosesində üstünlük təşkil edir.

ABC nəqliyyatçılarıATP - Control membranlarında müxtəlif substratları (məsələn, ionlar, lipidlər və dərmanlar), tez-tez konsentrasiya gradientlərinə qarşı fəal şəkildə hərəkət edən asılı nəqliyyatçılardır. Narkotik müqavimətində, metabolizm və mobil detoksifikasiyada əsas rol oynayırlar.SLC NəqliyyatçılarıQlükoza, amin turşuları və neyrotransmitters kimi solutların hərəkətini vasitəçilik edən əsasən ikinci dərəcəli və ya asanlaşdırılmış nəqliyyatçılardır. ABC nəqliyyatçılarından fərqli olaraq, onlar birbaşa ATP tələb etmirlər, lakin ion gradientlərinə etibar edirlər.

Narkotik efflux vasitə gətirən nəqliyyatçılar əsasən p - glikoprotein (p - GP) və ya çox - dərman müqavimətini 1 protein (MDR1), döş xərçəngi müqavimət protein (bcrp) daxildir. Onlar ATP üzvləridir. Narkotiklərin hücrəyə girməsini vasitəçilərin hüceyrəyə daxil olması hədəf saytına farmakoloji təsir göstərmək üçün substratları götürə bilər və əsasən üzvi anion daşınan polipeptid (yulaf), çox vaxtlı və toksin ekstruziya zülalları (Kato), Üzvi Cation Transporteri (Oction) daxil olmaqla

Əsas nəqliyyatçılar və onların rolları:

• -Bsep(Safe duz ixrac nasosu):Qaraciyərdə safra turşu ifrazı üçün kritik, bsep disfunksiyası xolestatik qaraciyər xəstəliyi ilə əlaqəlidir. Narkotik - Yaranan -- BSEP inhibe, hepatotoksiklik səbəb ola bilər.
• -Bcrp(Döş xərçəngi müqavimət protein):BCRP, chemoteraputika və antiviralların bioavailabilitliyinə təsir edir, hüceyrələrdən substratları ixrac edir və plasental və qan təsir edir - beyin maneəsi nüfuz edir.
• -Mate1 / Mate2 - K(Multidrug və Toxin Ekstruziya Zülalları):Böyrək və qaraciyər toxumalarında, Mate1 və Mate2 - K inkerik dərmanları, oktyabr2 ilə böyüyən böyrək sekresini sirrli dərman dərmanları.
• -OATP1B1(SLCCO1B1):Statin rəsmiləşdirilməsi üçün kritik bir qaraciyər nəqliyyatçısı. OATP1B1, Bilirubic turşusu, Bilirubin, steroid kimi endogen birləşmələrin, birləşən birləşmələr və tiroid hormonları kimi, habelə statinlər, antibiotiklər, antiviral və antikanser dərmanları kimi birləşən birləşmələrin, eləcə də tiroid hormonlarının hepatik rəsmiləşdirilməsində həlledici rol oynayır.
• -OAT1(SLC22A6):Nefrotoksiklik riskinə təsir edən antions, o cümlədən antiviral və NSAİD-lərin böyrəklərini vasitəçiləri vasitəçiləri vasitəçiləri vasitədir.

Nəqliyyatçı inhibe və ddi

Nəqliyyatçı inhibisyonunarkotik inkişafının vacib bir tərəfidir. Transporter inhibisyonu dərmanda əsas rol oynayır. MDR1 (p - GP) və BCRP kimi efflü daşınmalarının inhibisiyası, potensial olaraq daha yüksək hüceyrədaxili və sistemli konsentrasiyaya aparan dərmanların hüceyrə ekstruziyasını azalda bilər. Eynilə, OATP1B1 kimi nəql edənlərə mane olan nəqliyyatçıların qaraciyər dərmanlarının təmizlənməsini azalda bilər, BSEP inhibisiyası isə xolestasis riskini artıran safra turşusu nəqliyyatına müdaxilə edə bilər. Bundan əlavə, Mate1, Mate2 - K və Narkotiklərin aradan qaldırılması üçün çox vacib olan Mate2, Mate2 - K və Yout1 kimi nəqliyyatçılar, böyrəklərin ifrazatını dəyişdirə və narkotik yığılmasına töhfə verə bilərlər. Vitro modellərində, o cümlədənMDCK IIvəCaco - 2Hüceyrə xətləri, bu nəqliyyatçı qarşılıqlı əlaqələri qiymətləndirmək, narkotik inkişafı zamanı DDI potensialına əsas anlayışları təmin etmək üçün geniş istifadə olunur.

Nəqliyyatçı tədqiqatları üçün vitro modellərdə

Nəqliyyatçı funksiyasını anlamaq və nəqliyyatçı proqnozlaşdırmaq - vasitəçi ddis ixtisaslaşdırılmış hüceyrə modellərinə etibar edir. Tədqiqatçılar istifadə edirlərHek293 istehzahüceyrələr mənfi bir nəzarət olaraq, hər hansı bir müşahidə olunan nəqliyyatın xüsusi nəqliyyatçıya bağlı olmasını təmin edir. HEK293 MOCK ardıcıl bir fon təmin edir, Hek293 istehza, təcrübi spesifikliyin təsdiqlənməsi üçün mərkəzi qalır. Bir üsul işləyirmembran veziküllərinəqliyyatçıları çox tez-tez hek293 istehza hüceyrələrindən təcrid olunmuşdur. Eynilə,MOCK SLC TORPORTERModellər spesifik nəqliyyat fəaliyyətinin qeyri-spesifik rüsvayından fərqləndirilməsi üçün vacibdir. MOCK SLC Transporter ASSAYS Müşahidə olunan substrat hərəkətinin nəqliyyatçı olduğunu təsdiqləyin - asılıdır və MOCK SLC nəqliyyatçı təcrübələri modelin etibarlılığını gücləndirir. HEK293 MOCK və MOCK SLC Transporter istifadə edərək bu ikili yanaşma, ATP-ni öyrənmək bacarığımızı, mobil metabolizmin müdaxiləsizdən asılı şəkildə öyrənmək qabiliyyətimizi artırır.

CACO - İnsan Kolon Carsinomadan əldə edilən 2 hüceyrə xətti, bağırsaq dərman udulmasını təqlid etmək üçün istifadə olunan başqa bir standart modeldir. Enterocyte-ni fərqləndirmək bacarığı - P - GP və BCRP kimi müxtəlif nəqliyyatçıları ifadə edən hüceyrələr kimi, həm dərman keçiriciliyini, həm də potensial qarşılıqlı əlaqələri qiymətləndirmək üçün əvəzolunmaz edir.

Üstəlik, Transporter - İnsan BCRP kimi xüsusi modellər, hüceyrələri ifadə edən substrat spesifikliyinin, dərman nəqliyyatının kinetik davranışını və nəqliyyat fəaliyyətinin hərəkətini artıra biləcək dərəcədə araşdırmalara imkan verir. Vesikulyar təhlillərin məlumatları ilə birləşdirildikdə, bu mobil sistemlər nəqliyyatçıların dinamikasına hərtərəfli fikir verir.

Rəy

Xülasə, nəqliyyatın qarşılıqlı əlaqələrini başa düşmək, dərman təhlükəsizliyini və effektivliyini optimallaşdırmaq üçün vacibdir. MDR1 (p - GP), BCRP və BSEP kimi nəqliyyatçılar OATP 1B1 və OAT1 SLC nəqliyyatçısı kimi nağıl nəqliyyatçıları ilə birlikdə Narkotiklər Pharmacokinetics-də kritik rol oynayırlar. MDCK II, CACO-nun 2, CACO - 2, insan BCRP-ni ifadə edən hüceyrələri və insan MDR1 Knockin II hüceyrələri, nəqliyyat vasitəsinin dərman qarşılıqlı əlaqələri və ümumi dərman sığmasına necə təsir edə biləcəyini anlamaq üçün möhkəm bir çərçivə təmin edir. Bu anlayışlar, dərman effektivliyini və təhlükəsizliyini klinik parametrlərdə optimallaşdırmaq üçün əvəzolunmazdır.