Антыцелы - Наркотыкі кан'югаты канцэпцыі і механізмы

Уводзіны ў прэпараты АЦП

Антыцелы - лекавыя кан'югаты (АЦП) ўяўляюць сабой наватарскі клас мэтавай тэрапіі рака, прызначаных для павышэння спецыфікі і эфектыўнасці хіміятэрапіі. Спалучаючы моноклональныя антыцелы з магутнымі цытастатычнымі сродкамі, АЦП дастаўляюць лекі непасрэдна ў ракавыя клеткі, мінімізуючы пашкоджанне здаровых тканін. Упершыню канцэптуалізаваны ў 1980 -х гадах, ADC ператварыліся ў клінічна правераныя метады лячэння, з больш чым дзясяткам FDA - зацверджанымі сродкамі, у тым ліку Adcetris® (Brentuximab vedotin) і Kadcyla® (Trostuzumab emtansine).

Асноўныя кампаненты АЦП

АЦП складаюць тры важныя элементы:

• - Антыцела:Моноклональнае антыцела (MAB), якое звязваецца з пухлінай - спецыфічным антыгенам (напрыклад, HER2 пры раку малочнай залозы або CD30 у лімфоме). Антыцела забяспечвае дакладнае нацэльванне ракавых клетак.
• - Linker:Хімічны мост, які злучае антыцелы да карыснай нагрузкі. Яго ўстойлівасць вызначае, ці вылучаецца прэпарат у крыві ці ўнутры ракавых клетак.
• - Карысная нагрузка:Цитотоксический прэпараты (напрыклад, аурыстатыны, майтансіноіды), якія адказваюць за забойства ракавых клетак.

- Хімія ADC Linker

Лінкеры маюць важнае значэнне для ўраўнаважвання стабільнасці і эфектыўнасці АЦП. Яны трапляюць у дзве катэгорыі:

1. Расшчапленні лінкераў

Яны вызваляюць карысную нагрузку ў пэўных унутрыклеткавых умовах:

• - ph - адчувальныя спасылкі:Дэградуе ў кіслых умовах (напрыклад, эндасомы/лізасомы). Прыклад: гідразонавыя лінкеры, якія выкарыстоўваюцца ў MyLotarg® (гемтузумаб азогаміцын).
• - Фермент - Адчувальныя спасылкі:Расшчапляецца пратэазамі (напрыклад, катэпсін В) або фасфатазы. Прыклад: Валін - цытруліновыя лінкеры ў Adcetris®.
• - Глутатион - адчувальныя лінкеры:Разлічвайце на высокі ўзровень ўнутрыклеткавага глутатиона для парушэння дисульфидных сувязей.

2. - Не - расшчапленне лінкераў

Яны патрабуюць поўнай дэградацыі антыцелаў у лізасомах, каб вызваліць карысную нагрузку (напрыклад, лінкеры тиоэфіра ў Kadcyla®). Не - расшчапленне лінкераў забяспечвае вялікую стабільнасць плазмы, але абмяжоўвае эфект выпадковага назіральніка.

Механізмы выпуску карыснай нагрузкі

Механізм вызвалення наркотыкаў залежыць ад тыпу лінкера:

1. Расшчапленні лінкераў:

• - Кіслае асяроддзе:pH - адчувальныя лінкеры гідралізуе ў эндасомах (pH ~ 5–6).
• - Ферментатыўнае расшчапленне:Пратэазы лізасомы разбіваюць пептыд - на аснове лінкераў.
• - Зніжэнне:Высокі ўзровень глутатиона ў ракавых клетках зніжае дисульфидные сувязі.
• - Эфект назіральніка:Выпушчаныя карысныя нагрузкі могуць дыфузіраваць у суседнія клеткі, карысна для неаднародных пухлін, але рызыкоўна для бліжэйшых здаровых клетак.

2. Не - расшчапляюцца лінкеры:

• Антыцела катабалізуецца ў лізасомах, вылучаючы карысную нагрузку (напрыклад, лізін - MCC - DM1 у Kadcyla®).Ні адзін эфект назіральніка, што патэнцыйна зніжаючы - мэтавая таксічнасць.

Праблемы і будучыя напрамкі

• - Выбар мэты:Антыгены павінны быць высока экспрэсіраваны на пухлінах, каб пазбегнуць - мэты/выключэння - таксічнасць пухліны.
• - Аптымізацыя Linker:Збалансаванне стабільнасці і эфектыўнага вызвалення наркотыкаў застаецца крытычным.
• - Тэрапеўтычны індэкс:Паляпшэнне лекі - каэфіцыент антыцелаў (DAR) і метады кан'югацыі (напрыклад, сайт - Спецыфічная кан'югацыя) для павышэння эфектыўнасці.
• - Інавацыі:Біспецыфічныя антыцелы, пролекарства - на аснове лінкераў і камбінаваныя тэрапіі з інгібітарамі кантрольнага пункта знаходзяцца пад вывучэннем.

Выснова

ADCS прыведзены ў прыкладзе збліжэння дакладнай медыцыны і анкалогіі, прапаноўваючы індывідуальныя рашэнні для барацьбы з ракам. Па меры таго, як лінкерскія тэхналогіі і дыверсіфікацыя карыснай нагрузкі прасоўваюцца, наступныя - АЦП пакалення абяцаюць вялікую эфектыўнасць са зніжанымі пабочнымі эфектамі, замацаваўшы сваю ролю ў якасці слупоў сучаснай тэрапіі рака.

Ключавыя словы: ADC Linker, выкід карыснай нагрузкі, лізасома печані, лізасомальная ўстойлівасць, катабалізм лізасомы, катэпсін B, DS8201A, GGFG - DXD