Чалавечая і жывёльная жоўць чыстай біялагічнай матрыцы для распрацоўкі біяаналітычнага метаду і праверкі біяаналітычнага метаду

1 iphase Прадукты

2 пустая біяматычная

Розныя тыпыБіялагічныя матрыцы, уключаючы пустую цэлую кроў, сыроватку, плазму, жоўць, малако, мача, кал, утрыманне кішачніка, вісцаральны орган, шклопадобнае гумар, водны гумар, спіннамазгавую вадкасць і г.д.

3 Неабходнасць выкарыстання пустых біялагічных матрыц у даклінічных даследаваннях

In Даклінічныя даследаванні лекаў, Пустая біялагічная матрыца - гэта краевугольны камень для ўстанаўлення і праверкіМетады біялагічнага аналізу. Выкарыстоўваючы пустыя матрыцы ад здаровых суб'ектаў або эксперыментальных жывёл, даследчыкі могуць дакладна падрыхтаваць стандарты каліброўкі і ўзоры кантролю якасці, ацаніць спецыфічнасць, адчувальнасць, дакладнасць і матрычныя эфекты аналітычных метадаў і забяспечыць надзейнасць вынікаў колькаснага вызначэння канцэнтрацыі наркотыкаў.

4 Праверка біялагічных метадаў і стварэнне і прымяненне пустой біялагічнай матрыцы

Як таго патрабуе кіруючыя прынцыпы FDA/EMA, у стварэнні і праверцы метадаў аналізу біялагічнай матрыцы, для забеспячэння дакладнасці і надзейнасці метаду аналізу неабходна выкарыстоўваць пустыя біялагічныя матрыцы. Асабліва ў аналізе LC - MS/MS, адрозненні ў кампанентах матрыцы з розных крыніц могуць істотна паўплываць на эфектыўнасць іянізацыі. Пустая матрыца ў асноўным выкарыстоўваецца для падрыхтоўкі стандартаў каліброўкі, падрыхтоўкі ўзораў кантролю якасці для вывучэння спецыфікі, селектыўнасці, дакладнасці, дакладнасці, матрычных эфектаў, хуткасці аднаўлення, стабільнасці, лінейнасці развядзення, эфектаў перашкод і г.д. аналітычных метадаў. Эфект селектыўнасці і матрыцы метаду выяўлення патрабуе больш высокіх патрабаванняў да пустых матрыцы.

5 Сцэнарыі прымянення матрыцы жоўцевай пустых у распрацоўцы наркотыкаў

Штучная жоўцевая матрыца (мадэляваная жоўцевая матрыца)з'яўляецца сінтэтычным рашэннем, якое імітуе натуральныя жоўцевыя кампаненты і выкарыстоўваецца для метабалізму, таксікалогіі і біялагічнага аналізу.Жоўць пустая матрыцамае важнае значэнне прымянення ў наступных сцэнарыях распрацоўкі лекаў: фармакокінетычныя (ПК) даследаванні лекаў гепатобіліарнай сістэмы, паглынанне і даследаванні метабалізму першага праходу пероральных прэпаратаў, даследаванні ўзаемадзеяння жоўцевых кіслот наркотыкаў, ацэнку гепатотоксичности і даследаванні жоўцевых застой, а таксама распрацоўку метадаў біялагічнага аналізу (LC - MS/MS).

6 прэпаратаў гепатабіліярнай сістэмы

У распрацоўцы лекаў для гепатабіліарнай сістэмы, жоўцевая матрыца гуляе незаменную ролю ў якасці стандартызаванай сістэмы мадэлявання in vitro ў фармакокінетычных (ПК), таксікалагічных і біялагічных даследаваннях.

6.1 Ацаніце характарыстыкі вывядзення жоўці

Даследаванне па цыркуляцыі гепатазійнага кінатэатра: жоўць - адзін з важных шляхоў для вывядзення лекаў і іх метабалітаў. Выкарыстоўваючы штучную матрыцу жоўці, змены канцэнтрацыі прэпаратаў у жоўці могуць быць змадэляваны, каб ацаніць, ці будуць яны рэабсорбаваны праз пячоначную цыркуляцыю кішачніка.

Вызначэнне хуткасці ачысткі жоўці: для лекаў, якія актыўна выводзяцца праз жоўць (напрыклад, статыны і пэўныя антыбіётыкі), штучная жоўць (мадэляваная жоўць) можа дапамагчы колькасна ацаніць эфектыўнасць іх клірансу і аптымізаваць схему дазавання.

6.2 Вывучыце ўплыў жоўцевых кіслот на паглынанне наркотыкаў

Эфект растварання: жоўцевыя кіслоты могуць спрыяць растварэння і паглынання кішачніка ліпафільных прэпаратаў, такіх як вітамін D. Штучная жоўць, можа імітаваць розныя склады жоўцевай кіслаты і ацаніць іх уплыў на біялагічную даступнасць лекаў.

Узаемадзеянне з наркотыкамі жоўцевых кіслот: некаторыя прэпараты (напрыклад, лираглутид) могуць канкурыраваць з пераносчыкамі жоўцевай кіслаты (напрыклад, BSEP, MRP2), а штучная жоўць могуць быць выкарыстаны для вывучэння такіх узаемадзеянняў, каб пазбегнуць патэнцыяльных рызык жоўцевых захворванняў.

6.3 Ацэнка рызыкі гепатотоксичности і халестазу

Мадэль халестазу, выкліканай прэпаратам: штучная жоўць можа імітаваць паталагічныя ўмовы, такія як непраходнасць жоўцевых пратокаў і гіпербілірубінемія, і выкарыстоўваецца для выяўлення, ці перашкаджаюць наркотыкі патокам жоўці або пашкоджання клетак жоўцевых пратокаў.

Аналіз біямаркер: Дадаўшы канкрэтныя кампаненты, такія як білірубін, жоўцевыя кіслоты і запаленчыя фактары, можна прадказаць уплыў лекаў на жоўцевыя кампаненты, а клінічная бяспека можна прадказаць.

6.4 Этычныя і практычныя перавагі замены натуральнай жоўці

Вырашэнне праблемы дэфіцыту выбаркі: натуральную жоўць трэба атрымаць з дапамогай інвазівных метадаў, такіх як катэтэрызацыя жоўцевых пратокаў, у той час як штучная жоўць можа быць бясконца гатовая, каб пазбегнуць этычных абмежаванняў.

Партыйная кансістэнцыя: склад штучнай матрыцы (мадэляваная матрыца) кантралюецца, зніжаючы ўплыў індывідуальных адрозненняў у натуральнай жоўце на эксперыментальныя вынікі.

6.5 Падтрымка распрацоўкі метадаў біялагічнага аналізу LC - MS/MS

Карэкцыя матрычнага эфекту: складаны склад натуральнай жоўці (высокія жоўцевыя солі, фасфаліпіды, пігменты) можа лёгка прывесці да падаўлення іёнаў або ўдасканалення ў аналізе LC - MS/MS. Штучная матрыца жоўцевай матрыцы (мадэляваная жоўцевая матрыца) можа забяспечыць стабільны фон, аптымізаваць адчувальнасць і дакладнасць метаду.

7 папярочных відаў даследаванняў

Склад жоўці моцна вар'іруецца сярод розных жывёл (пацукоў, сабак, малпаў) і штучнай жоўці, можа стандартызаваць адрозненні ў відах і палепшыць перакладу даклінічных дадзеных.

7.1 Cynomolgus малпа жоўць (NHP жоўць)

Жоўць малпы Cynomolgus вельмі падобная на людзей з пункту гледжання складу (напрыклад, профілю жоўцевай кіслаты) і экспрэсіі транспарціроўкі наркотыкаў (напрыклад, BSEP, MRP2), што робіць яго залатой стандартнай не - мадэлі прыматаў чалавека для ацэнкі вылучэння пячоначнай жоўцевай і наркотыкаў.

7.2 Beaggle Dog жоўць

Змест фасфаліпідаў у жоўці Бігл адносна высокі, што робіць яго прыдатным для вывучэння вывядзення жоўцевай і запальвання жоўцевай солі ліпафільных прэпаратаў. Аднак адрозненні ў складзе жоўцевай кіслаты паміж біглікам і людзьмі патрабуюць каліброўкі праз штучныя матрыцы.

7.3 SD пацук жоўць

Аб'ём калекцыі жоўцевых пацукоў адносна вялікі (~ 1 мл/час), які шырока выкарыстоўваецца для печані кішачнай цыркуляцыі і даследаванняў гепатотоксичности наркотыкаў. Аднак варта адзначыць, што іх высокая білірубін базавая лінія можа перашкаджаць аналізу LC - MS/MS.

7.4 ICR/CD - 1 жоўць мышы

CD - 1 мыш мае невялікі аб'ём жоўці (50 - 200 мкм), што робіць іх прыдатнымі для вывучэння механізмаў мадэляў мадыфікацыі генаў (напрыклад, шляху FXR/PXR), але для адаптацыі неабходныя метады мікрааўтацыі.

7.5 C57bl/6 жоўць мышы

C57BL/6 мышы звычайна выкарыстоўваюцца ў мадэлях метабалічных захворванняў, і змены ў іх складзе жоўцевых вырабаў могуць адлюстроўваць паталагічныя ўмовы, якія патрабуюць выкарыстання штучнай матрыцы жоўці для імітацыі паталогіі.

Вышэйапісаныя мадэлі павінны спалучацца са штучнай матрыцай жоўці для кіравання розніцамі відаў і аптымізаваць перакрыжаваныя віды супастаўнасці метадаў LC - MS/MS.

Выснова

Штучная жоўцевая матрыца, як ключавы інструмент для мадэлявання функцыі натуральнай жоўці, гуляе незаменную ролю ў развіцці гепатабіліярных прэпаратаў. Стандартызацыя жоўцевых кампазіцый розных відаў (напрыклад, малпы цынамолгуса, сабакі -бігля, SD пацукі, CD - 1 пацукі, C57BL/6 пацукоў), штучная матрыца жоўці эфектыўна вырашае асноўныя праблемы, такія як этычныя абмежаванні, індывідуальныя адрозненні і паталагічныя мадэляванне прыродных узораў, значна павышаючы даследаванне наркотыкаў і пераходных даследаванняў на наркотыкі.

З развіццём дакладнай медыцыны, штучная жоўцевая матрыца дадаткова спалучае паталагічныя кампаненты і мікрафлюідныя тэхналогіі для дынамічнага мадэлявання мікраасяроддзе печані і жоўцевай бурбалкі, забяспечваючы больш актыўную падтрымку інавацыйнай распрацоўкі наркотыкаў.

Ключавыя словы:Пусты біялагічны аналіз, узор біялагічнай матрыцы, аналіз біяматычнай, жоўць, жоўць жывёл, узор жоўці, штучная жоўць, мадэляваная жоўць, жоўць NHP, жоўць.

Рэкамендацыя

Лі Т, Чан Джы. Сігналізацыя жоўцевай кіслаты пры метабалічных захворваннях і медыкаментознай тэрапіі. Pharmacol Rev. 2014 кастрычніка; 66 (4): 948 - 83. Doi: 10.1124/pr.113.008201. PMID: 25073467; PMCID: PMC4180336.