Мікрасомы: Пераважная мадэль метабалічнай in vitro для неклінічных даследаванняў наркотыкаў

Мікрасомы: Пераважная мадэль метабалічнай in vitro для неклінічных даследаванняў наркотыкаў

Мікрасомы: Вызначэнне і функцыі

У большасці выпадкаў мікрасомы адносяцца да сферычных, везікулярных мембранных структур дыяметрам прыблізна 100 нм, утвораных самаадчуваннем - зліццё раздробленага эндаплазматычнага рэтыкулума (ER) падчас гамагенізацыі клетак і дыферэнцыяльнай цэнтрыфугацыі. Гэта неаднародныя зборкі, якія складаюцца з двух асноўных кампанентаў: мембраны ER і рыбасомы. Мікрасомы ў першую чаргу ўзбагачаюцца ферментамі аксідазы цытахрому P450 (CYP450), якія гуляюць ключавую ролю ў акісляльным метабалізме і з'яўляюцца ключавымі ферментамі ў працэсах метабалізму лекаў.

У прабірцы мікрасомы захоўваюць асноўныя функцыі ЭР, уключаючы сінтэз бялку, глікозіляцыю бялку і біясінтэз ліпідаў, забяспечваючы універсальны інструмент для вывучэння розных біяхімічных і фармакалагічных працэсаў.

Малюнак 1: Мікрасомы (крыніца: Інтэрнэт)

1. Ключавыя органы ў метабалізме наркотыкаў

Метабалізм наркотыкаў ставіцца да хімічных змен, якія лекі падвяргаюцца ў арганізме, што прыводзіць да структурных мадыфікацый. Гэты працэс, таксама вядомы як біятрансфармацыя, у першую чаргу адбываецца ў такіх органах, як печань, ныркі, лёгкія, страўнік, кішачнік і скура. Сярод іх печань з'яўляецца галоўным месцам метабалізму наркотыкаў, а затым ныркі з'яўляюцца другім па значным органе.

У печані наркотыкі - Метабалізацыя ферментаў каталізуюць структурныя пераўтварэнні, якія звычайна можна класіфікаваць на дзве этапы: метабалізм фазы I і метабалізм II фазы.

• Метабалізм I фазы (рэакцыя фазы I): Гэтая фаза ўключае акісляльныя, аднаўленчыя або гідралітычныя рэакцыі, якія ствараюць прамежкавыя прадукты, часта ўключаючы электрафільныя групы і кіслародныя радыкалы. Гэтыя рэакцыі могуць прывесці да гепатотоксичности.
• Метабалізм фазы II (рэакцыя II фазы): Гэтая фаза складаецца з рэакцый кан'югацыі, якія ў першую чаргу служаць для детоксікаціі прэпаратаў. Пасля метабалізму большасць лекаў губляюць фармакалагічную актыўнасць, хаця меншасць можа стаць актыўным тэрапеўтычным сродкам.

Печань апрацоўвае прыблізна 70% - 80% ад агульнага абмен лекаў, падкрэсліваючы яе цэнтральную ролю ў біятрансфармацыі.

У дадатак да печані, ныркі значна спрыяюць метабалізму лекаў, што складае каля 10% - 20% ад агульнай метабалічнай актыўнасці. Ныркі вылучаюць прэпараты і іх метабаліты праз фільтрацыю і сакрэцыю. Аднак іх здольнасць да вывядзення наркотыкаў абмежаваная, што можа прывесці да назапашвання пэўных лекаў і патэнцыяльнай таксічнасці.

За межамі печані і нырак, іншыя органы, такія як кішачныя ферменты і сістэмы і лёгкія, таксама гуляюць ролю ў ўплыву на паглынанне, распаўсюджванне і метабалізм, хоць і ў меншай ступені.

Малюнак 2: Рэакцыя, каталізаваная Monooxygenase (крыніца: Інтэрнэт)

2. Асноўныя ферменты ў метабалізацыі наркотыкаў на лекі

Як абмяркоўвалася, метабалізм лекаў у першую чаргу залежыць ад правільнага функцыянавання розных ферментаў у печані, нырках, страўнікава -кішачнага гасцінца і іншых органах. Разуменне ферментатыўных профіляў гэтых органаў мае важнае значэнне для комплекснага вывучэння працэсаў метабалізму наркотыкаў.

Ферменты, якія ўдзельнічаюць у метабалізме лекі, звычайна класіфікуюцца ў два класы: мікрасомальныя ферменты і не - мікрасомальныя ферменты.

• Мікрасомальныя ферменты:
  Гэтыя ферменты ў першую чаргу лакалізуюцца ў ліпафільных мембранах эндаплазматычнага рэтыкулума ў печані і іншых клетках. Самай важнай групай акісляльных ферментаў у мікрасомах печані з'яўляецца мікрасомальная мікрасомальная мікрасомальная - функцыянальная сістэма оксидазы, таксама вядомая як монооксигеназы (CYP450). Гэтыя ферменты ўяўляюць сабой асноўны шлях метабалізму лекаў у арганізме, здольныя каталізаваць шырокі спектр акісляльных рэакцый. Працэс біятрансфармацыі, каталізаваны гэтымі ферментамі, патрабуе ўдзелу цытахрому Р450 (CYP450), коэнзіму II, малекулярнага кіслароду, Mg²⁺, флавапратэінаў, бялкоў, якія не належаць да гема, і іншых кафактараў.
  Акрамя таго, UDP - глюкуронозилтрансферазы (UGTS), ключавы кампанент метабалізму фазы II, таксама прысутнічаюць на прасветле эндаплазматычнага рэтыкулума, што робіць ферменты UGT часткай мікрасомальнай сістэмы.
• Не - мікрасомальныя сістэмы ферментаў:
  Таксама вядомыя як ферменты тыпу II, яны ўключаюць UGT, сульфатрансферазы (SULTS), глутатион - S - трансферны (GSTS), N - ацэтылтрансферазы (NAT) і амінакіслотныя кан'югацыі ферментаў. Не - мікрасомальныя ферменты ў першую чаргу палягчаюць метабалізм II фазы.

Акрамя фізіялагічнай ролі ў падтрыманні балансу вады і электралітаў і вывядзення эндагенных і экзагенных рэчываў, нырка таксама з'яўляецца ключавым органам для фазы I і метабалічнай біятранфармацыі фазы II.

• Фаза I метабалізм у нырках:
  Уключае ў сябе ферменты P450, дэгідрагеназы і розныя монооксигеназы, хоць іх канцэнтрацыя і актыўнасць значна ніжэйшыя, чым у печані, што робіць метабалізм нырак I менш дамінуючым.
• Метабалізм II фазы ў нырках:
  У першую чаргу ўключае UGT, SULTS, GSTS, NATS і амінакіслоты, якія спалучаюць ферменты, гуляючы галоўную ролю ў метабалізме нырак.

Кішачнік, як адзін з найбуйнейшых стрававальных органаў, таксама гуляе вырашальную ролю ў метабалізме наркотыкаў. У кішачным тракце многія прэпараты праходзяць метабалічныя рэакцыі, якія ператвараюць іх у больш выдзяленыя і ліквідаваныя метабаліты. Гэтыя метабалічныя працэсы адбываюцца па двух шляхах:

1. Ферментатыўны метабалізм у эпітэліяльных клетках кішачніка, які ўключае ферменты, такія як CYP450, UGTS і ліпазы.
2. Мікроб - апасродкаваны метабалізм кішачнай мікрабіятай.

Гэтыя ферментатыўныя сістэмы ў розных органах забяспечваюць эфектыўны метабалізм і кліранс наркотыкаў, падкрэсліваючы складанасць і інтэграцыю шляхоў метабалізму лекаў у арганізме.

Аднак пры бесперапынным дасягненні ў галіне медыцыны інгаляцыйныя прэпараты ў апошнія гады прыцягнулі значную ўвагу з -за іх хуткага паглынання, хуткага пачатку дзеяння і здольнасці абыйсці першы - прайсці метабалізм. У адрозненне ад звычайных пероральных прэпаратаў, удыхальныя прэпараты дастаўляюць лекі непасрэдна ў лёгачныя тканіны, пазбягаючы першага пячоначнага - прайсці эфекты. Гэта падкрэслівае важнасць даследавання метабалізму лекаў у лёгкіх для інгаляцыйных прэпаратаў.

У лёгкіх утрымліваюцца розныя прэпараты - метабалізуючы ферменты, у тым ліку ферменты P450, гідралазы, кан'югацыйныя ферменты, моноаминовыя акіслянні і флавін -, якія змяшчаюць монооксигеназы. Сярод іх ферменты лёгачнага P450 гуляюць вырашальную ролю ў біятрансфармацыі ксенабіётыкаў, інактывацыі інгаляваных хімічных канцерогенаў і детоксікаціі лёгачных таксінаў.

Такім чынам,,Метабалізм наркотыкаў у арганізме звычайна з'яўляецца скаардынаваным працэсам з удзелам некалькіх органаў і ферментаў. Такім чынам, падчас ранняй неклінічнай фазы распрацоўкі наркотыкаў, выбар адпаведных мадэляў in vitro мае вырашальнае значэнне для высвятлення метабалічных шляхоў і выяўлення ключавых метабалізацыйных ферментаў.

3. Мадэлі метабалізму ў прабірцы: мікрасомы

У параўнанні з даследаваннямі метабалізму ў натуральных умовах, даследаванні in vitro мінімізуюць перашкоды ад фізіялагічных фактараў, што дазваляе прамое назіранне за ўзаемадзеяннямі паміж лекамі і ферментамі. Такім чынам, мадэлі метабалізму ў прабірцы сталі пераважным выбарам падчас ранняга распрацоўкі наркотыкаў. Агульныя мадэлі даследаванняў метабалізму ў прабірцы ўключаюць мікрасомы, фракцыі S9, цытазол, гамагенаты тканін і першасныя клеткі. Улічваючы, што печань з'яўляецца галоўным месцам метабалізму наркотыкаў, пячоначных клетак і іх субклеточного кампанентаў -напрыклад, мікрасомы печані, фракцыі печані S9, гомагенаты тканіны печані і цытазол печані-з'яўляюцца асноўнымі мадэлямі для вывучэння метабалізму наркотыкаў.

У прыватнасці, мікрасомы - гэта везікулярныя мембранныя структуры, атрыманыя з раздробленага эндаплазматычнага рэтыкулума, якія самастойна збіраюцца падчас гамагенізацыі клетак і дыферэнцыяльнай цэнтрыфугацыі. Яны шырока распаўсюджаны ў такіх органах, як печань, ныркі, кішачнік і лёгкія. Паколькі мікрасомы ўтрымліваюць ферменты фазы I, такія як ферменты Cytochrome P450 (CYP450) і фазы II, такія як UGTS і SULTS, яны ахопліваюць шырокі спектр метабалічных шляхоў для розных лекаў. Такім чынам, выбар тканіны - Спецыфічныя мікрасомы з'яўляецца найважнейшым увядзеннем у даследаванне метабалізму ў прабірцы.

Акрамя таго, у адпаведнасці з тэхнічнымі рэкамендацыямі для неклінічных фармакокінетычных даследаванняў лекаў, звычайна выкарыстоўваюцца эксперыментальныя жывёлы, такія як мышы, пацукі, трусы, марскія свінкі, сабакі, мініяцюрныя свінні і малпы. Для інавацыйных прэпаратаў павінны быць выкарыстаны як мінімум два віды, адзін - грызун, а другі - не - від грызуноў. Акрамя відаў жывёл, гуманізаваныя матэрыялы -напрыклад, мікрасомы печані чалавека-таксама падкрэсліваюцца як ключавыя інструменты для неклінічных даследаванняў ADME. Такім чынам, выбар мікрасомы з некалькіх відаў, у тым ліку людзей, з'яўляецца галоўным разглядам даследаванняў метабалізму наркотыкаў.

У святле гэтага,IPhase, як вядучы пастаўшчык біялагічных рэагентаў in vitro, паспяхова распрацаваў прадукты мікрасомы, атрыманыя з розных тканін некалькіх відаў, у тым ліку людзей, малпаў, сабак, пацукоў і мышэй. Гэтыя прадукты прапануюць шырокі спектр варыянтаў даследаванняў па адрозненнях відаў, метабалічнай стабільнасці, тармажэння P450 і фенатыпізацыі метабалічнага фермента.

З строгімі мерамі кантролю якасці, IPHase забяспечвае надзейнасць прадукту, дапамагаючы кліентам зэканоміць час і павысіць эфектыўнасць. Мікрасомы iPhase з'яўляюцца ідэальным выбарам для неклінічных даследаванняў in vitro.

Перавагі прадуктаў мікрасомы iPhase:

• Адпаведнасць:Усе тканіны, якія выкарыстоўваюцца ў вытворчасці, атрыманы праз сертыфікаваныя каналы з выразнай прасочвальнасцю.
• Бяспека:Вытворчыя тканіны правяраюцца на патагенныя мікраарганізмы, каб забяспечыць якасць прадукцыі і бяспеку.
• Высокая якасць:Прадукты падвяргаюцца строгаму ўнутранаму кантролю якасці, забяспечваючы вялікія памеры партыі з мінімальнай міжнароднай зменлівасцю.
• Наладжванне:Для задавальнення унікальных патрабаванняў кліентаў даступныя прадукты мікрасомы з пэўных відаў або тканін.

Выкарыстанне гадоў вопыту НДДКР,IPhaseзапусціў High - End Research Regents у некалькіх галінах і катэгорыях. Гэтыя прадукты служаць асноўнымі інструментамі для ранняй - стадыі распрацоўкі наркотыкаў, прапаноўваючы новыя матэрыялы, метады і метады вывучэння навук аб жыцці. Яны таксама забяспечваюць зручныя рашэнні для даследаванняў генетычнай таксічнасці ў галіне харчавання, фармацэўтычных прэпаратаў і хімічных рэчываў.

Мы з нецярпеннем чакаем падтрымкі даследчыкаў з нашымі інавацыйнымі і надзейнымі прадуктамі!



Націсніце на правую кнопку, каб звязацца з намі！