Транспарцёры і іх ролі ў фармакалогіі

Транспарцёры і іх ролі

Транспарцёры - гэта шырокі клас трансмембранных бялкоў, якія ахопліваюць клеткавую мембрану многіх тканін і гуляюць істотную ролю ў кантролі над праходам эндагенных (натуральных у арганізме) і экзагенных (замежных) рэчываў. Гэтыя інтэгральныя мембранныя вавёркі дзейнічаюць як малекулярныя брамнікі, каб рэгуляваць унутраную клеткавую сераду, забяспечваючы, каб неабходныя пажыўныя рэчывы, метабаліты і гармоны ўваходзяць у клетку, у той час як таксічныя злучэнні і лекі з'яўляюцца сцёкімі, часта супраць іх градыенту канцэнтрацыі. У кантэксце фармакалогіі "пераносчыкі наркотыкаў" звычайна адносяцца да тых бялкоў, якія выкарыстоўваюць пэўныя механізмы для перамяшчэння тэрапеўтычных прэпаратаў па біялагічных бар'ерах. Дзве асноўныя сем'і дамінуюць у гэтым працэсе: суперсемейства ATP - звязванне касеты (ABC) і суперсемейства растваральніка (SLC).

ABC Transports: ATP - кіраваныя брамнікі

Транспарцёры ABC - гэта асноўныя актыўныя транспарцёры, якія выкарыстоўваюць энергію ад гідролізу АТФ, каб перамясціць шырокі спектр субстратаў - напрыклад, іёны, ліпіды, пептыды і лекі - сотавыя мембраны, нават супраць градыентаў высокай канцэнтрацыі. Адметнай рысай гэтых транспарцёраў з'яўляецца іх высока захаваны нуклеатыд - звязваючыя дамены (NBDS), якія звязваюць і гідралізуюць АТФ, і іх некалькі трансмембранных даменаў (TMDS), якія забяспечваюць субстрат - канкрэтны праход. Іх энергія - залежная функцыя мае вырашальнае значэнне не толькі для падтрымання клеткавага гамеастазу і ўдзелу ў метабалічнай детоксікаціі, але і для ўнясення ўстойлівасці да наркотыкаў. Напрыклад, пры актыўным сцёку хіміятэрапеўтычных прэпаратаў з ракавых клетак яны зніжаюць канцэнтрацыю ўнутрыклеткавай прэпараты, тым самым памяншаючы тэрапеўтычную эфектыўнасць і прыводзячы да рэзістэнтнасці да шматкіравання (MDR).

Транспарцёры SLC: палегчаныя і другасныя актыўныя сістэмы

У адрозненне ад транспарцёраў ABC, члены суперсемейства растваральніка (SLC) звычайна не патрабуюць прамога гідролізу АТФ. Замест гэтага, SLC Transports функцыянуе ў асноўным як другасныя актыўныя або палягчаныя транспарцёры. Яны эксплуатуюць папярэднія электрахімічныя градыенты - часта генеруюцца іённымі помпамі - для кіравання паглынаннем або вызваленнем субстратаў, такіх як глюкоза, амінакіслоты, нейрамедыятары і розныя арганічныя іёны. Шмат якія прэпараты, якія з'яўляюцца гідрафільнымі або выяўляюць пранікальнасць пасіўнай мембраны, залежаць ад гэтых транспарцёраў для ўводу клетак і наступнай актыўнасці. Паколькі яны абумоўлены градыентамі іёнаў, а не АТФ, транспарцёры SLC звычайна прапануюць высокарэгуляваны сродак дасягнення спецыфікі субстрата і накіраванага транспарту, які мае вырашальнае значэнне для фізіялагічных і фармакалагічных працэсаў.

Выкіды наркотыкаў у параўнанні з паглынаннем: функцыянальная спецыялізацыя

У агульнай схеме транспарціроўкі наркотыкаў некаторыя транспарцёры спецыялізуюцца на выкідзе наркотыкаў, а іншыя палягчаюць паглынанне наркотыкаў. Транспарцёры сцёкавых сцёкаў, у асноўным з сямейства ABC, выкарыстоўваюць гідроліз АТФ, каб актыўна выдаляць злучэнні з клетак. Гэтая функцыя мае жыццёва важнае значэнне для абмежавання паглынання ў бар'ерных тканінах і для абароны адчувальных органаў. Пераносчыкі паглынання, пераважна ў сям'і SLC, дастаўляюць наркотыкі і эндагенныя малекулы ў клеткі, забяспечваючы іх біялагічную даступнасць і забяспечваючы іх прызначаныя фармакалагічныя дзеянні на мэтавых участках. Разам каардынаванае дзеянне вылучэнняў і паглынання транспарціроўкі вызначае плазменную канцэнтрацыю, размеркаванне і профілі ліквідацыі многіх тэрапеўтычных злучэнняў, тым самым уплываючы на ​​эфектыўнасць і таксічнасць.

Ключавыя транспарцёры і іх ролі

MDR1 (P - глікапратэін, ABCB1)

Як адзін з найбольш шырока вывучаных транспарцёраў ABC, MDR1 (звычайна вядомы як P - GP), пераважна выражаецца ў бар'ерных тканінах, такіх як кішачнік, печань і крывава -мозг (BBB). Пры актыўным прапампоўванні прэпаратаў і ксенабіётыкі з клетак P - GP абмяжоўвае паглынанне пероральнага лекаў і забяспечвае хуткае вывядзенне з цэнтральнай нервовай сістэмы. Клінічна, празмерная экспрэсія P - gp пры пухлінах з'яўляецца істотным удзельнікам рэзістэнтнасці да мультылекарства, праблемай, якая патрабуе альбо выкарыстання альтэрнатыўных тэрапеўтычных стратэгій, альбо сумеснага прымянення хемосенсібілізатараў, якія інгібіруюць яе функцыю. P - Здольнасць GP перавозіць шырокі спектр структурна не звязаных звязаных злучэнняў - ад супрацьракавых сродкаў да антыбіётыкаў - ілюструе сваю ключавую ролю як у ахоўнай фізіялогіі, так і ў фармакатэрапіі.

BSEP (экспартная помпа жоўці, ABCB11)

BSEP - гэта печань - Спецыфічны транспарцёр ABC, які мае жыццёва важнае значэнне для належнай сакрэцыі жоўцевых кіслот з гепатацытаў у жоўцевыя каналікулы. Гэты працэс мае важнае значэнне для стрававання і паглынання харчовых тлушчаў і для падтрымання гамеастазу жоўцевай кіслаты. Парушэнне функцыі BSEP - няхай праз генетычныя мутацыі ці лекі - выкліканае тармажэнне - можа прывесці да халестазу, умова, якое характарызуецца парушэннем патоку жоўці. Халестатычныя захворванні печані могуць перайсці да цяжкай гепатотоксичности, што робіць BSEP крытычнай мэтай як для скрынінга патэнцыяльных гепатотоксических прэпаратаў, так і для развіцця тэрапеўтычных прэпаратаў для лячэння халестатычных станаў.

BCRP (бялок рэзістэнтнасці да рака малочнай залозы, ABCG2)

BCRP - яшчэ адзін ATP - залежны пераносчык сцёку, які шырока экспрэсуецца ў такіх тканінах, як плацэнта, печань, кішачнік і крывава -мозг. У кантэксце ўтылізацыі наркотыкаў BCRP абмяжоўвае сістэмнае ўздзеянне тэрапеўтычных сродкаў, уключаючы хіміятэрапеўтычныя прэпараты і антывірусы, выпампоўваючы іх з клетак. Яго стратэгічная лакалізацыя ў бар'ерных тканінах дапамагае абараніць плён і мозг ад ксенабіётыкаў. Генетычныя варыяцыі або парушаная экспрэсія BCRP могуць змяніць біялагічную даступнасць лекаў і былі датычныя да ўстойлівасці да хіміятэрапіі, што робіць яго вырашальным фактарам персаналізаванай медыцыны і фармакокінетычнага прафілявання.

Mate1/mate2 - k (вавёркі экструзіі з некалькімі і таксінамі)

Гэтыя транспарцёры ўваходзяць у суперсемейства SLC і ў асноўным экспрэсуюцца ў нырачных і пячоначных тканінах. Mate1 і Mate2 - k праца ў спалучэнні з базалабальна размешчанымі арганічнымі транспартамі катыёнаў (напрыклад, OCT2 у нырках) для апасродкавання вывядзення станоўча зараджаных лекаў і таксінаў. Пры дапамозе катыённых субстратаў у мачу ці жоўць гэтыя вавёркі дапамагаюць падтрымліваць афармленне лекаў і мінімізаваць сістэмную таксічнасць. Іх функцыянальная цэласнасць мае важнае значэнне для прадухілення назапашвання лекаў, што можа прывесці да неспрыяльных з'яў, уключаючы нефротоксичность.

OATP1B1 (арганічны аніён, які транспарціруе поліпептыд 1B1, Slco1b1)

У асноўным выражаецца на сінусоіднай мембране гепатацытаў, OATP1B1 з'яўляецца ключавым пераносам паглынання, які адказвае за пячоначны кліранс розных лекаў, у тым ліку статыны, антыбіётыкі і супрацьракавыя сродкі. Гэты транспарцёр таксама гуляе галоўную ролю ў паглынанні эндагенных злучэнняў, такіх як білірубін, стэроідныя кан'югаты і гармоны шчытападобнай залозы. Напрыклад, варыянты гена Slco1b1 могуць істотна паўплываць на фармакокінетыку лекаў, напрыклад, змяняючы хуткасць завядзення статынаў і павялічваючы рызыку міяпатыі. Такім чынам, OATP1B1 - гэта цэнтральная ўвага ў фармакагеноміцы і персаналізаванай медыцыне.

OAT1 (арганічны транспарцёр аніёнаў 1, SLC22A6)

OAT1 у асноўным экспрэсуецца на базалатэральнай мембране клетак праксімальных канальчыкаў нырак і адказвае за паглынанне шырокага спектру арганічных аніёнаў з крыві. Гэтыя субстраты ўключаюць не толькі эндагенныя метабаліты - такія, як уратавыя і цыклічныя нуклеатыды, - але і экзагенныя злучэнні, такія як антывірусы, не - стэроідныя анты -- запаленчыя прэпараты (НПВС) і экалагічныя таксіны. Варыяцыі функцыі або экспрэсіі OAT1 могуць уплываць на фармакокінетыку наркотыкаў і спрыяць наркотыку - выкліканай нефротоксичности. Цэнтральная роля транспарцёра ў нырачным клірансе робіць яго важным маркерам для прагназавання і кіравання неспрыяльнымі рэакцыямі на наркотыкі ў нырках.

Кароткая інфармацыя і клінічныя наступствы

Разам гэтыя транспарцёры арганізоўваюць складаную сетку працэсаў паглынання, распаўсюджвання, метабалізму і вывядзення (ADME), якія маюць асноватворнае для фармакатэрапіі. Іх камбінаванае дзеянне не толькі ўплывае на тэрапеўтычную эфектыўнасць і таксічнасць лекаў, але і ляжыць у аснове жыццёва важных фізіялагічных працэсаў - ад фарміравання жоўці і паглынання пажыўных рэчываў да детоксікаціі і зносін InteroRgan. У распрацоўцы наркотыкаў вельмі важнае разуменне функцыянальных характарыстык і генетычнай зменлівасці гэтых транспарцёраў. Гэта дапамагае ў прагназаванні лекаў - ўзаемадзеяння з наркотыкамі, персаналізацыі схем лячэння і змякчэння неспрыяльных эфектаў. Даследчыкі і клініцысты пастаянна працуюць, каб разгадаць падрабязныя механізмы дзеяння транспарцёра, накіраваныя на пераадоленне такіх праблем, як рэзістэнтнасць да мультылекарства і наркотыкі - выкліканыя траўмай печані або нырак.

Keywords: ATP-binding cassette(ABC), ABC Transporter, SLC Transporter, Membrane Vesicle, MDR1(P-gp), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, Caco-2, Transporter Inhibition, Transporter Substrate Identification, ICH M12 Draft Guidance on Drug Interaction Даследаванні ， HEK293 Mock, Mock SLC Transporter