Разцепване на линкера и освобождаване на полезен товар в лекарства ADC
Антитяло - лекарствени конюгати (ADC) разчитат на специализирани линкери, които свързват насочени към антитела към малки - молекулни токсини полезни товари. Тези линкери са категоризирани като разцепване или не - разцепване, в зависимост от това как се разграждат в клетката.
Разцепване на линкери
Разцепваните линкери са проектирани да бъдат химически нестабилни, като се възползват от разликите между извънклетъчните и вътреклетъчните състояния, като нивата на рН и редокс потенциала. Те също могат да бъдат ензимно разградени в лизозомите.
Химически разцепваните линкери включват предимно киселини - чувствителни линкери (като перилен или карбонатни връзки) и редуцируеми линкери (като дисулфидни връзки). Киселини - Чувствителните линкери се разпадат в киселинни среди, по -специално в ендозомите (pH 5.5–6.2) и лизозомите (pH 4.5–5.0), задействайки освобождаването на полезен товар.
Друг ключов тип разцепен линкер е ензимът - чувствителен линкер, който се разгражда чрез вътреклетъчни хидролитични ензими. Сред тях линкерите, базирани на пептиди, улесняват интернализацията на лекарството на ADC чрез ендоцитоза и разчитат на лизозомни катепсини за разцепване. Общият ензим - Чувствителните линкери включват GGFG (GLY - GLY - PHE - GLY) и VC (VAL - CIT) линкери. GGFG линкерът е особено отзивчив към Cathepsin L, което позволява почти пълното освобождаване на DXD от своя ADC в рамките на 72 часа, докато Cathepsin B проявява минимална активност в този процес. Въпреки това, както GGFG, така и VC линкерите претърпяват разцепване от катепсин В в лизозоми или ендозоми на туморните клетки, осигурявайки ефективно освобождаване на лекарството.
В сравнение с киселини - разцепване и глутатион (GSH) - Разцепителни линкери, GGFG линкерът предлага по -голяма стабилност в кръвта, като свежда до минимум нежеланото освобождаване на полезен товар и повишава безопасността на наркотиците. По същия начин, VC линкерът остава стабилен в плазмата и ефективно освобождава лекарството в туморните клетки, като гарантира целенасочено доставяне.
Тъй като разцепваемите линкери варират в механизма, изборът на правилната система за разцепване е от решаващо значение за ефективното тестване на лекарствата. Честите in vitro тестови системи за освобождаване на полезен товар включват подкиселен хомогенат на черния дроб (рН 5.0–6.0), подкиселена фракция на черния дроб S9 (рН 5,0–6,0), чернодробните лизозоми, туморните клетки и специфичните ензими като катепсини В, М и L, глюкуронидаза, глутатион (GSH) и легумаин. Изборът на система зависи от вида на линкера, който се тества
Не - разцепителни линкери
Не - разцепваните линкери зависят от пълното разбиване на ADC антитела чрез цитоплазмени и лизозомни протеази, като в крайна сметка освобождават полезния товар, прикрепен към продукт за разграждане на антитела. Въпреки това, тяхната ефективност разчита до голяма степен на висока експресия на антиген в туморните клетки и силната способност за интернализация на конюгираното лекарство, за да се осигури ефективно освобождаване на полезен товар.
За проучвания in vitro тестовите системи като подкиселен хомогенат на черния дроб, подкиселен черен дроб S9 фракция и лизозоми могат ефективно да разграждат компонента на антителата, като улесняват освобождаването на полезен товар. Тези системи са от съществено значение за оценка на фармакокинетичните свойства на ADC, като се използват не - разцепителни линкери.
Ключови думи: ADC линкер, освобождаване на полезен товар, чернодробна лизозома, лизозомна стабилност, лизозомен катаболизъм, катепсин В, DS8201A, GGFG - DXD
Време за публикация: 2025 - 03 - 21 12:00:09