সিআরএনএ (অলিগো ড্রাগস) অধ্যয়ন: গ্যালানাকের ভূমিকা

কীওয়ার্ডস: গ্যালানাক - সিআরএনএ, সিআরএনএ ডেলিভারি, সিআরএনএ এস্কেপ, লিভার লাইসোসোমস, হেপাটোসাইট লাইসোসোমস, ট্রাইটোসোম, লাইসোসোম ক্যাটাবোলিজম, লাইসোসোমাল স্থিতিশীলতা, লাইসোসোমাল অ্যাসিড ফসফেটেজ

আইফেজ পণ্য

ভূমিকা
আরএনএ - ভিত্তিক থেরাপিউটিক্স লক্ষ্যযুক্ত জিন নীরবতার মাধ্যমে বিভিন্ন রোগের চিকিত্সার ক্ষেত্রে একটি রূপান্তরকারী পদ্ধতির হিসাবে আবির্ভূত হয়েছে। এই চিকিত্সাগুলির মধ্যে, সিআরএনএ ওষুধগুলি তাদের উন্নত নির্দিষ্টতা এবং কার্যকারিতার জন্য মনোযোগ দিচ্ছে। সিআরএনএ ডেলিভারিতে একটি বড় চ্যালেঞ্জ লিভার লাইসোসোমস এবং হেপাটোসাইট লাইসোসোমে অবক্ষয়ের আগে এন্ডোসাইটিক পথ থেকে দক্ষ সিআরএনএ পালানো নিশ্চিত করা। ভিট্রো স্টাডিতে ক্রমবর্ধমানভাবে সিআরএনএ ফর্মুলেশনগুলি সেলুলার উপাদানগুলির সাথে আলাপচারিতার সময় সিআরএনএ পালানোর প্রচার করে। এই মিথস্ক্রিয়ায় লাইসোসোম ক্যাটাবোলিজম, লাইসোসোমাল স্থিতিশীলতা এবং লাইসোসোমাল অ্যাসিড ফসফেটেস দ্বারা অবক্ষয়ের মতো সমালোচনামূলক কারণগুলি জড়িত। সিআরএনএ বিতরণ বাড়ানোর জন্য এবং কার্যকর সিআরএনএ এস্কেপ অর্জনের জন্য এই পরামিতিগুলিকে অনুকূল করা অপরিহার্য।

সিআরএনএ ডেলিভারি এবং লাইসোসোমাল এনট্র্যাপমেন্ট
হেপাটোসাইটে কার্যকর সিআরএনএ ডেলিভারি প্রায়শই লিপিড ন্যানো পার্টিকেলস (এলএনপি) বা গ্যালানাক - সিআরএনএর মতো কনজুগেটসের মতো ক্যারিয়ারের উপর নির্ভর করে, যা লিভারকে লক্ষ্য করে নির্দিষ্ট রিসেপ্টর। এই উদ্ভাবন সত্ত্বেও, সিআরএনএর একটি উল্লেখযোগ্য ভগ্নাংশ লিভার লাইসোসোম এবং হেপাটোসাইট লাইসোসোমে পাচার করা হয়, যেখানে দ্রুত লাইসোসোম ক্যাটাবোলিজম অবক্ষয়ের দিকে পরিচালিত করে। অ্যাসিডিক পরিবেশ, লাইসোসোমাল অ্যাসিড ফসফেটেসে সমৃদ্ধ, লাইসোসোমাল স্থিতিশীলতা চ্যালেঞ্জ করে এবং সিআরএনএ পালাতে বাধা দেয়। থেরাপিউটিক ফলাফলগুলি উন্নত করার জন্য, সিআরএনএ সম্পর্কিত গবেষণাগুলি এই লাইসোসোমাল বিভাগগুলি থেকে সিআরএনএ থেকে পালিয়ে যাওয়ার দিকে মনোনিবেশ করছে, যার ফলে সামগ্রিক সিআরএনএ সরবরাহের উন্নতি হয়েছে।

গ্যালানাকের প্রক্রিয়া - সিআরএনএ কনজুগেটস

গ্যালানাক - সিআরএনএ কনজুগেটস সিআরএনএ ডেলিভারির জন্য একটি প্রতিশ্রুতিবদ্ধ পদ্ধতির, এন - এসিটাইলগ্যাল্যাক্টোসামাইন (গ্যালনাক) হেপাটোসাইটে এএসআইএলওগ্লাইকোপ্রোটিন রিসেপ্টর (এএসজিপিআর) এর সাথে আবদ্ধ হওয়া উচ্চ নির্দিষ্টতা অর্জন করে। এই মিথস্ক্রিয়াটি দ্রুত এন্ডোসাইটোসিসকে সহায়তা করে, সিআরএনএকে দক্ষতার সাথে লিভারের কোষগুলিতে প্রবেশ করতে দেয়। গ্রহণের পরে, কনজুগেটগুলি ক্লাথ্রিন - লেপযুক্ত পিটগুলির মাধ্যমে অভ্যন্তরীণ করা হয়, সেলুলার লুমেনে প্রকাশিত হয় এবং পরবর্তীকালে তাদের সিয়ালিল - গ্যালানাক লিঙ্কারগুলি থেকে বিচ্ছিন্ন করে আরএনএ হস্তক্ষেপ (আরএনএআই) সক্রিয় করে।

গ্যালানাক - সিআরএনএ কনজুগেটসের স্থায়িত্ব এবং চিকিত্সার কার্যকারিতা বাড়ানোর জন্য, বেশ কয়েকটি রাসায়নিক পরিবর্তন নিযুক্ত করা হয়েছে:

• 2 '- এফ এবং 2' - ওমে পরিবর্তন- এই পরিবর্তনগুলি আরএনএ হস্তক্ষেপ (আরএনএআই) যন্ত্রপাতিগুলির সাথে সামঞ্জস্যতা বজায় রেখে আরএনএএসের অবক্ষয় রোধ করে, প্রাকৃতিক 2 '- ওএইচ গ্রুপের বায়োফিজিকাল বৈশিষ্ট্যগুলি নকল করে।
• ফসফোরোথিয়াত পরিবর্তন- সিআরএনএ স্ট্র্যান্ডের 5 'এবং 3' প্রান্তে ফসফোরোথিওট গ্রুপ যুক্ত করা ভিভোতে শক্তি, স্থায়িত্ব এবং আরএনএআই স্থায়িত্ব বাড়ায়।
• অনুকূলিত আরএনএআই ট্রিগার- সাধারণ সিআরএনএ ডিজাইনের মধ্যে 19 টি বেস জোড়া এবং 3 'ওভারহ্যাং সহ 21/21 নিউক্লিওটাইড টেম্পলেট এবং 21/23 নিউক্লিওটাইড টেম্পলেট রয়েছে, যার একটি ভোঁতা 5' গাইড স্ট্র্যান্ড এন্ড এবং একটি 3 'ওভারহ্যাং রয়েছে। এই অপ্টিমাইজেশনগুলি সিআরএনএ কার্যকারিতা এবং দীর্ঘায়ু উন্নতি করে।

লাইসোসোমাল বাধা
হেপাটোসাইটে প্রশাসনের কাছ থেকে এর কর্মের সাইটে সিআরএনএর যাত্রা বাধা, বিশেষত লিভারের লাইসোসোম এবং হেপাটোসাইট লাইসোসোমের মধ্যে সিকোয়েস্টেশন এবং অবক্ষয় দ্বারা পরিপূর্ণ। আগ্রাসী লাইসোসোম ক্যাটাবোলিজম এই বগিগুলিতে লাইসোসোমাল অ্যাসিড ফসফেটেসের মতো এনজাইম দ্বারা চালিত, লাইসোসোমাল স্থিতিশীলতার সাথে আপস করে এবং সিআরএনএকে পালানোর সীমাবদ্ধ করে। এই লাইসোসোমাল বাধাগুলি কাটিয়ে ওঠা সফল সিআরএনএ সরবরাহের জন্য গুরুত্বপূর্ণ। - সিআরএনএ প্রযুক্তিতে অগ্রগতি লাইসোসোমাল স্থিতিশীলতা বাড়াতে এবং লিভারের লাইসোসোম এবং হেপাটোসাইট লাইসোসোম উভয় থেকে আরও দক্ষ সিআরএনএ পালানোর প্রচারের জন্য লাইসোসোম ক্যাটাবোলিজমকে সংশোধন করার দিকে মনোনিবেশ করে।

লাইসোসোম ক্যাটাবোলিজম এবং সিআরএনএ অবক্ষয়
হেপাটোসাইটে, লাইসোসোম ক্যাটাবোলিজম থেরাপিউটিক সিআরএনএর স্থায়িত্বের একটি প্রধান বাধা। লিভারের লাইসোসোমস এবং হেপাটোসাইট লাইসোসোমগুলির অ্যাসিডিক মিলিয়ুর মধ্যে, এনজাইমেটিক ক্রিয়াকলাপগুলি - লাইসোসোমাল অ্যাসিড ফসফেটেজ সহ - সিআরএনএ অবক্ষয়কে সংহত করে। এই অবক্ষয়টি লাইসোসোমাল স্থিতিশীলতার সাথে আপস করে এবং কার্যকর সিআরএনএ পালানোর জন্য উইন্ডোটি হ্রাস করে। সিআরএনএ সূত্রগুলির উপর সাম্প্রতিক গবেষণাগুলি প্রমাণ করেছে যে মডিউলিং লাইসোসোমাল অ্যাসিড ফসফেটেজ ক্রিয়াকলাপ লাইসোসোম ক্যাটাবোলিজম হ্রাস করতে পারে, যার ফলে সিআরএনএ অখণ্ডতা সংরক্ষণ করে এবং সিআরএনএ ডেলিভারি এবং সিআরএনএ এস্কেপ বাড়ানো যায়।

সিআরএনএ গবেষণায় ট্রাইটোসোম মডেলগুলি ব্যবহার করা
প্রচলিত লাইসোসোমাল স্টাডিজ ছাড়াও, বিচ্ছিন্ন ট্রাইটোসোমগুলি লাইসোসোমাল আচরণের মূল্যায়নের জন্য একটি উন্নত মডেল সরবরাহ করে। বিশেষত, ইঁদুর লিভার ট্রাইটোসোমগুলি - যা হেপাটিক লাইসোসোমগুলি নন - আয়নিক সার্ফ্যাক্ট্যান্টস দ্বারা বোঝা - লাইসোসোম ক্যাটাবোলিজম এবং ঝিল্লি স্থায়িত্ব অধ্যয়নের জন্য ভিট্রো সিস্টেমে ভবিষ্যদ্বাণীমূলক হিসাবে নিযুক্ত করা হয়েছে। এই ট্রাইটোসোম মডেলগুলি গবেষকদের এনজাইমেটিক অবক্ষয় প্রক্রিয়াগুলি ঘনিষ্ঠভাবে নকল করতে এবং পরিমাণ নির্ধারণ করতে সক্ষম করে যা সিআরএনএ স্থিতিশীলতা প্রভাবিত করে। ইঁদুর লিভার ট্রাইটোসোম স্টাডিজ থেকে অন্তর্দৃষ্টি অন্তর্ভুক্ত করে, বিজ্ঞানীরা সিআরএনএ এস্কেপ বাড়ানোর জন্য সূত্র কৌশলগুলি আরও ভালভাবে অনুকূল করতে পারেন, শেষ পর্যন্ত আরও কার্যকর আরএনএ - ভিত্তিক থেরাপিউটিক্সে অবদান রাখেন।

বিপাক গবেষণা ব্যবস্থা এবং অলিগোনুক্লিয়োটাইডস নির্বাচন

Traditional তিহ্যবাহী ছোট অণু ওষুধের মতো, সিআরএনএ ফর্মুলেশনগুলির প্রাক -বিকাশের সময় ভিট্রো বিপাকীয় স্থিতিশীলতা অধ্যয়নের জন্য বিস্তৃত প্রয়োজন। এই অধ্যয়নগুলি লিভারের লাইসোসোমস এবং হেপাটোসাইট লাইসোসোমগুলির মধ্যে সিআরএনএকে অবনমিত করার ক্ষেত্রে লাইসোসোম ক্যাটাবোলিজমের প্রভাব এবং লাইসোসোমাল অ্যাসিড ফসফেটেসের ভূমিকা মূল্যায়ন করে। সিআরএনএ ডেলিভারিটি অনুকূলকরণ এবং শক্তিশালী সিআরএনএ পালানো নিশ্চিত করার উপর জোর দেওয়া হয়েছে। বিভিন্ন টেস্ট সিস্টেম যেমন লিভার হোমোজেনেটস, বিচ্ছিন্ন লিভার লাইসোসোম এবং প্রাথমিক হেপাটোসাইটগুলি হেপাটিক পরিবেশের নকল করার জন্য নিযুক্ত। এই মূল্যায়নের মাধ্যমে লাইসোসোমাল স্থিতিশীলতা বাড়ানো সিআরএনএ ওষুধের কার্যকারিতা উন্নত করার মূল চাবিকাঠি।

উপসংহার

সিআরএনএ থেরাপিউটিক্স লক্ষ্যযুক্ত জিন নিঃশব্দকে সক্ষম করে যথার্থ ওষুধের রূপান্তর করছে, যদিও লাইসোসোমাল অবক্ষয়ের মতো চ্যালেঞ্জগুলি রয়ে গেছে। অ্যাসিডিক লাইসোসোমস এবং এনজাইম যেমন লাইসোসোমাল অ্যাসিড ফসফেটেজ বাধা সিআরএনএ স্থিতিশীলতা, তবে গ্যালানাক - সিআরএনএ কনজুগেটস এবং রাসায়নিক পরিবর্তনগুলি (যেমন 2 ’- এফ/2’ - ওমে, ফসফোরোথিয়ট) স্থায়িত্ব এবং লাইসোসোমাল পলায়নের উন্নতি করে। লিভারের মডেলগুলির সাথে ভিট্রো স্টাডিজ আরও কার্যকর আরএনএ - ভিত্তিক চিকিত্সার জন্য পথ প্রশস্ত করে এই সূত্রগুলি আরও অনুকূল করে তোলে।