Primjena citokroma P450 (CYP450) i UDP - Glukuronosyltranferense (UGT) enzimi u drogama - Studije interakcije lijekova u vezi s metaboličkim fenotipom i inhibicijom enzima

Ključne riječi: Lijek - Interakcija lijekova (DDI), citohrome P450 (CYP450 Enzim), UDP - Gluconosyltransferaza (UGT), enzimska inhibicija, CYP450, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B15, UGT2B15, UGT2B15.

• Iphase proizvodi

Napomena: Enzimi CYP se obično koriste saNadph regeneracijski sistem/ NadphiPBS
Ugt enzimi se obično koriste saUGT sistem inkubacijeI PBS.

Metabolizam igra ključnu ulogu u sudbini lijekova, koji utječe na njihovo odlaganje u cijelom tijelu i na taj način utječe na izloženost cilja i utjecaj. To se uglavnom događa u jetri, ali može se pojaviti i u ekstrahepatičnim organima. Nedavne studije otkrile su postojanje i funkcionalan značaj enzima za metaboliziranje droga (DME) u mozgu.Citohrome P450 enzim (CYP)iUDP - glucuronosyltranferense (UGT) su takođe ključni učesnici u biotransformaciji na drogama u centralnom nervnom sistemu (CNS).

• Citohrome P450 (CYP)

Citohrome P450 dominira metabolizmom faze I (oksidacija, smanjenje, hidrolizu), čine preko 75% metabolizma droge. Ključni podtipovi uključuju CYP3A4 (50% metabolizam droge) i CYP2D6 (20% metabolizam droga). CYP pretvara lipofilne lijekove u polarne metabolite, promovirajući izlučivanje.

Primarni hepatociti su hepatociti izolirani izravno od ljudske ili životinjske jetre i postale su preferirani model za istraživanje metabolizma droge zbog očuvanja netaknutih aktivnosti enzima i fiziološke relevantnosti. Primarni model Hepatocites je najčešće prihvaćeni model evaluacije za indukciju CYP enzima u industriji, akademiji i regulatornim agencijama. Kao mobilni sustav sastoji se od nuklearnih receptora, co aktivatora i inhibitora, ciljanih gena i promotora, kao i enzim metaboliziranja droge sposobni za one koji mogu simulirati indukciju kandidatskih droga i njihovih metabolita.

• UDP - glucuronosyltranferense (UGT)

UDP - GluconoSyltransferes je primarna faza ⅱ enzim koji koristi glukuronu kiselinu kao donator šećera kako bi katalizirali vezivanje glukuronske kiseline egzogene tvari i polarnim grupama, promovirajući svoj klirens. Human UGT se široko distribuira i izražava u tkivima poput jetre, tankog crijeva, bubrega, želuca i pluća. Jetra je glavni organ u ljudskom tijelu koji podvrgava reakcije vezanja za glukuronske kiseline, a većina UGT podtipova izražava se u jetri. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, i UGT2A1 distribuirani su u ekstrahepatičnim tkivima, a revakciju vezanja glukuronske kiseline koja se pojavljuju u ekstrahepatičkim tkivima uglavnom se odnosi na apsorpciju i izlučivanje lijekova.

• Ključne primjene u razvoju lijekova

In vitro model: CYP ili UGT enzimi / primarni hepatociti koriste eksperimente inkubacije jetre za procjenu metaboličke stope i pola - života lijekova kandidata, a zatim procijenite metaboličku stabilnost droga kandidatima (kao što su CYP3A4 eksperimenti inhibicije). Korištenje gena uređenih ćelija za predviđanje kliničkih metaboličkih razlika.

Lijek - interakcija lijekova (DDI)Studija: Provedite eksperimente inhibicije CYP-a da otkrije da li kandidatni lijekovi inhibiraju ključne enzime CYP-a (poput CYP3A4, CYP2C9) i predviđaju klinički DDI rizik. Provedite eksperimente UGT inhibicije kako biste procijenili učinak lijekova na UGT aktivnosti. Otkrivanje indukcijskog učinka lijekova na CYP / UGT putem primarne analize hepatocita.

Razvoj metoda biološke analize: Studija CYP i UGT enzima igra kritičnu ulogu u bioanalitičkom razvoju i validaciji za metabolizam droga i farmakokinetičkih (DMPK) studija. Koristite biološke matrice koje sadrže CYP / UGT metabolite (kao što su žuč i plazma) za evaluaciju matrične efekte, optimiziraju LC - MS / MS metode i izbjegavajte efekte inhibicije i inhibicije ionske inhibicije / poboljšanja.

Istraživanje genetičkog polimorfizma: UGT1A1 i drugi geni koji kontroliraju izraz enzima UGT važni su geni koji su uključeni u ljudske metaboličke cikluse. Razvoj farmakogenike utvrđeno je da je njihov genetski polimorfizam u vezi sa određenim nivoima metabolizma droge, što zauzvrat utječe na pojavu, razvoj i liječenje bolesti i mnogih drugih aspekata.

Studija o razlikama vrsta: Uporedite razlike u CYP Enzimskoj aktivnosti primarnih hepatocita poput ljudi, štakora i pasa i optimiziraju strategiju tranzicije iz prekliničke u kliničku upotrebu.

• Enzim inhibicija

CYP enzim posredovanEnzim inhibicijaOdnosi se na fenomen gdje određeni spojevi mogu inhibirati aktivnost određenih metaboličkih enzima CYP450, što rezultira usporivim metabolizmom, smanjenim stopama zazora i povećane izloženosti određenih lijekova, što se koristi u kombinaciji, čime se koristi u kombinaciji. Prema različitim mehanizmima inhibicije, inhibitni učinak lijekova na enzimima CYP450 može se podijeliti u reverzibilnu inhibiciju i vrijeme - ovisne inhibicije (TDI). Inhibicija ovisne o vremenu, poznata i kao nepovratna inhibicija, uglavnom se odnosi na formiranje kompleksa između kandidatskog lijeka i enzima CYP-a kroz kovalentne obveznice, što rezultira nepovratnim enzimskom inaktivacijom. Inhibicijski učinak inhibitora na enzimu odmah ne nestaje nakon uklanjanja inhibitora, ali pokazuje vrijeme - ovisne karakteristike.

• CYP450 Enzimska metabolička fenotipizacija

Trenutno su tri glavne metode za identifikaciju metaboličkog fenotipa enzima CYP450: metoda selektivne inhibicije, rekombinantnog ljudskog CYP450 Isoenzim metoda i metoda korelacije. Metoda selektivne inhibicije može se podijeliti u metodu hemijskog inhibicije i metodu inhibicije antitela. To uključuje mjerenje metaboličke aktivnosti mikrosoma o ljudskom jetru na drogama sa i bez dodavanja selektivnih hemijskih inhibitora enzima CYP450, kako bi se istražila sulektivna inhibicija mikrosoma za enzim CYP450, izračunava procenat relativnog inhibicije i zaključivanje CYP450 Enzim metabolički fenotip. Među njima se metoda hemijske inhibicije široko koristi zbog jednostavnog rada i niskog troška.

• Zaključak

Enzimi CYP-a i UGT enzimi, kao osnovni enzimski sustavi metabolizma lijekova, respektivno dominiraju faza I (oksidacija, smanjenje) i reakcije faze II (glukuronizacije), duboko utječe na efikasnost, toksičnost i personalizirana upotreba droga. Subtipovi kao što su CYP3A4 i CYP2D6, zajedno sa enzimima, kao što su UGT1A1 i UGT2B7, čine složenu metaboličku mrežu. Njihove aktivnosti aktivnosti (poput gene polimorfizma i specifičnosti vrsta) mogu se tačno analizirati putem primarnih hepatociti modela i LC - MS / MS tehnologije, pružajući ključnu podršku za razvoj droga.

Referenca

Zhang, M., Rottschäfer, V., & CM de Lange, E. (2024). Potencijalni utjecaj CYP i UGT droge - Metaboliziranje enzima na izloženosti lijekovima za cilj mozak. Recenzije metabolizma lijekova, 56(1), 1 - 30.

Ghosal, A., Ramanathan, R., Kišni, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005). Citochrome P450 (CYP) i UDP - Enzimi glucuronosyltranferase (UGT): uloga u metabolizmu lijekova, polimorfizma i identifikacije njihove uključenosti u metabolizam droga. U Napredak u farmaceutskoj i biomedicinskoj analizi (Vol. 6, str. 295 - 336). Elsevier.