Transporteri i njihove uloge u farmakologiji

Transporteri i njihove uloge

Prevoznici su široka klasa transmembranskih proteina koji obuhvataju ćelijsku membranu mnogih tkiva i igraju bitnu ulogu u kontroli prolaza endogene (prirodno se javljaju unutar organizma) i egzogene (strane) tvari. Ove integralne membranske proteine ​​djeluju kao molekularni gateri za reguliranje internog staničnog okruženja osiguravajući da su bitni hranjivi sastojci, metaboliti i hormoni ulaze u ćeliju, dok su toksični spojevi i lijekovi, često protiv njihovog koncentracije. U kontekstu farmakologije ", prevoznici na drogu" uglavnom se odnose na one proteine ​​koji koriste određene mehanizme za pomicanje terapijskih agenata preko bioloških barijera. Dvije glavne porodice dominiraju u ovom procesu: ATP - Vezna kaseta (ABC) Superfamily i Sollute prijevoznik (SLC) superfamidno.

ABC Transporteri: ATP - Vođeni gate

ABC transporteri su primarni aktivni transporteri koji imaju energiju iz ATP-a za premještanje širokog raznih supstrata - poput jona, lipida, peptida i lijekova na celijskim membranama, čak i protiv visokih koncentracijskih gradijenata. Oznaka ovih transportera je njihova visoko očuvana nukleotidna - obvezujući domene (NBDS) koji se vežu i hidroliziraju ATP i njihove višestruke prijemne domene (TMDS) koji pružaju supstrat - specifični prolaz. Njihova energija - ovisna funkcija kritična je ne samo za održavanje mobilne homeostaze i sudjelujući u metaboličkom detoksikaciji, već i za doprinos otporu protiv droge. Na primjer, aktivno iznimljivim hemoterapijskim agentima iz stanica raka, oni spuštaju intracelularnu koncentraciju droge, na taj način umanjuju terapijsku efikasnost i vodeći do višestrukih otpora (MDR).

SLC transporteri: olakšani i sekundarni aktivni sistemi

Za razliku od ABC transportovača, članovi rastvornog prijevoznika (SLC) superfamily obično ne zahtijevaju izravnu ATP hidrolizu. Umjesto toga, SLC prevoznici uglavnom funkcioniraju kao sekundarni aktivni ili olakšani transporteri. Oni eksploatiraju preeksistantne elektrohemijske gradijente - često generirane od Ion pumpi - za pokretanje unosa ili oslobađanja podloga poput glukoze, aminokiselina, neurotransmittera i raznih organskih jona. Mnogi lijekovi koji su hidrofilni ili izložbeni nedostatak propusnosti pasivne membrane ovise o tim prevoznicima za staničnu unosu i naknadnu aktivnost. Budući da su ih upravljali ionski gradijenti, a ne ATP, SLC prevoznici obično nude visoko regulirano sredstvo za postizanje specifičnosti supstrata i usmjerenog prevoza koji su ključni za fiziološke i farmakološke procese.

Ligh Efflux u odnosu na upotrebu: Funkcionalna specijalizacija

U ukupnoj shemi transporta droge, određeni prevoznici su specijalizirani za drogu, dok drugi olakšavaju unos droga. Efflux transporteri, uglavnom iz porodice ABC, koriste ATP hidrolizu za aktivno uklanjanje spojeva iz ćelija. Ova je funkcija od vitalnog značaja za ograničavanje apsorpcije na barijeranim tkivima i za zaštitu osjetljivih organa. Uporativni prevoznici, pretežno unutar porodice SLC, dostavljaju drogu i endogene molekule u ćelije, osiguravajući njihovu bioraspoloživost i omogućavanje njihovim namijenjenim farmakološkim akcijama na ciljnim mjestima. Zajedno, koordinirano djelovanje Efflux i UPTAKE transportera određuje koncentraciju, distribuciju i uklanjanje plazme, profile mnogih terapijskih spojeva, na taj način utječu na efikasnost i toksičnost.

Ključni transporteri i njihove uloge

MDR1 (p - glikoprotein, abcb1)

Kao jedan od najčešće proučenih abc transportera, MDR1 (obično poznat kao P - GP) pretežno je izražen u barijerama, poput crijeva, jetre i krvne mozgene barijere (BBB). Aktivno crpljenjem droga i ksenobiotika iz ćelija, P - GP ograničava usmenu apsorpciju lijekova i osigurava brzo uklanjanje iz centralnog nervnog sistema. Klinički, prekomjernopresijanje P - GP u tumorima je značajan doprinos multidruge otpornosti, izazov koji zahtijeva korištenje alternativnih terapijskih strategija ili kovanice za hemosenzibilizatore koji inhibiraju njegovu funkciju. P - Sposobnost GP-a da prevozi široki niz konstrukcijskih nepovezanih spojeva - iz antikancerskih agenata na antibiotike - ilustrira njegovu ključnu ulogu u zaštitnoj fiziologiji i farmakoterapiji.

BSEP (pumpa za izvoz bile soli, ABCB11)

BSEP je jetra - specifični ABC transporter koji je od vitalnog značaja za pravilno izlučivanje žučnih kiselina od hepatocita u žučni canaliculi. Ovaj je proces ključan za probavu i apsorpciju prehrani masti i za održavanje homeostaze žučne kiseline. Poremećaj BSEP funkcije - da li putem genetskih mutacija ili inhibicije izazvane drogom - može rezultirati kolestasisom, stanja koju karakteriše umanjeni protok žuči. Bolesti holestatske jetre mogu napredovati do teške hepatotoksičnosti, čineći BSEP kritičnu cilju kako za skrining potencijalne hepatotoksične droge i za razvoj terapeutike za liječenje holestatskih uvjeta.

BCRP (Protein otpornost na karcinom dojke, ABCG2)

BCRP je još jedan ATP - ovisan eflux transporter koji se široko izražava u tkivima poput posteljine, jetre, creva i krvne barijere. U kontekstu dispozicije droga, BCRP ograničava sistemsku izlaganje terapijskih agenata, uključujući kemoterapeutiku i antivirume, pumpanjem ih iz ćelija. Njegova strateška lokalizacija u barijerama pomaže u zaštiti fetusa i mozga iz ksenobiotika. Genetska varijacija ili dissigulirani izraz BCRP-a mogu mijenjati bioraspodljivost na lijekove i implicirani su u otpornosti na hemoterapiju, čineći je ključnim faktorom u personaliziranoj medicini i farmakokinetičkom profilu.

Mate1 / Mate2 - k (proteini ekstrudiranja višestrukih i toksina)

Ovi prevoznici su dio SLC-a superfamije i prvenstveno su izraženi u bubrežnim i jetrenim tkivima. MATE1 i MATE2 - K Radite zajedno s bazoločkim smještenim industrijskim transportnim prevoznicima (poput oktobra u bubregu) kako bi posredovanje izlučivanja pozitivno nabijenih droga i toksina. Ekstrudiranjem kationskih podloga u urinu ili žuči, ovi proteini pomažu u održavanju čišćenja droga i minimiziraju sistemsku toksičnost. Njihov funkcionalni integritet je od suštinskog značaja za sprečavanje akumulacije na drogu, što može dovesti do nefrotoksičnosti, uključujući nefrotoksičnost.

OATP1B1 (organski anion prijevoz polipeptid 1B1, SLCO1B1)

Pretežno izraženo na sinusoidnoj membrani hepatocita, OATP1B1 je ključni prevoznik koji je odgovoran za prevoz jetre raznih droga, uključujući statine, antibiotike i agente za antikancerene. Ovaj prevoznik takođe igra ključnu ulogu u unoćima endogenih spojeva, poput bilirubina, steroidnog konjugata i hormona štitnjače. Varijante u SLCO1B1 gen mogu značajno utjecati na farmakokinetiku droga, na primjer, mijenjajući stope klirensa statina i povećanjem rizika od miopatije. Shodno tome, OATP1B1 je centralni fokus u farmakogeniku i personalizirani lijek.

OAT1 (organski anion Transporter 1, SLC22A6)

OAT1 se uglavnom izražava na bazolateralnu membranu bubrežne proksimalne cebile i odgovorna je za unos širokog spektra organskih aniona iz krvotoka. Ovi podloge uključuju ne samo endogene metabolite - poput uričkih i cikličkih nukleotida - ali i egzogene jedinjenja poput antivirusnih, non - steroidnih anti - upalnih lijekova (NSAID-ovi) i okolišni toksini. Varijacije u funkciji OAT1 ili izraz mogu utjecati na farmakokinetiku lijekova i doprinijeti nefrotoksičnošću natkrivenu drogu. Centralna uloga transportera u bubrežnom odobrenju čini ga važnim markerom za predviđanje i upravljanje negativnim reakcijama lijekova u bubregu.

Sažetak i kliničke implikacije

Zajedno, ovi prevoznici orkestriraju složenu mrežu apsorpcije, distribuciju, metabolizmu i izlučivanju (AdMe) procesa koji su temeljni za farmakoterapiju. Njihova kombinirana akcija ne samo utječu na terapijsku efikasnost i toksičnost lijekova, već i podupiru vitalne fiziološke procese - iz žučne formiranje i unos hranjivih sastojaka do detoksikacije i interorgana komunikacije. U razvoju lijekova, razumijevanje funkcionalnih karakteristika i genetske varijabilnosti ovih transportera je od suštinskog značaja. Pomaže u predviđanju interakcija lijekova -, personalizirajući režime liječenja i ublažavajući štetne efekte. Istraživači i kliničari kontinuirano rade na otkrivanju detaljnih mehanizama akcije transportera, čiji je cilj prevladati izazove kao što su multidrog otpora i lijekove - izazvane ozljede jetre ili bubrega.

Ključne riječi: ATP - Vezni kaseta (ABC), ABC Transporter, SLC transporter, MDDP (P - GP), BSEP, BATE2 - K, MDCK II, CACO, inhibicija transporta, prevoznik, ICH-a M12 nacrt za interakciju na lijekovima Studije, Hak293 ruga, mock SLC transporter