Mikrosomi u metaboličkim stabilnostima: uloga u metabolizmu u fazi i metabolizmu faze II

Iphase Bioscies proizvodi

Mikrosomi su subcellarne vezike izvedene iz endoplazmatskog retikuluma poremećenih ćelija, prije svega hepatocita (ćelije jetre). Bogati su lijek - metabolizirajuće enzime, posebno citohrom P450 (CYP) porodica, koja igraju ključnu ulogu u oksidativnom metabolizmu različitih spojeva. Metabolička stabilnost ispitivanja mikrosoma su sastavni dio ranog razvoja lijeka jer pomažu predvidjeti u vivo farmakokinetici. Mjerom brzine metabolizma in vitro, istraživači mogu procijeniti unutarnji klirens i ekstrapolirati ove nalaze kako bi predvidjeli kako se lijek može ponašati na ljude. Takvi test ne samo da olakšaju skrining brojnih spojeva na visok - propusni način, već i pomažu u identifikaciji metaboličkih puteva i potencijalnih interakcija lijekova protiv droge. Kombinacija mikrosoma iz različitih tkiva omogućava sveobuhvatno razumijevanje jetrenog i ekstrafetičnog metabolizma, što je ključno za optimiziranje dizajna lijekova i osiguranja sigurnosti prije kliničkih ispitivanja. Uobičajeni mikrosomi uStabilnost metabolizmaTest uključuje:Mikrosome jetre, Intesine Mikrosome / Crijevni mikrosome, Mikrosome pluća, Mikrosome bubrega.

Mikrosomi jetre

Mikrosomi jetrePosebno su bogate citokromom P450 enzimima i srodnim oksidoredukti. Njihov visoki enzimski sadržaj čini mikrosomima jetre preferiranog modela za procjenu metaboličke stabilnosti. Tokom testa, kandidat za drogu inkubira se sa mikrosomima jetre u prisustvu bitnog kofaktora kao što su Nadph, a stopa na kojoj se matični spoj metabolizira tokom vremena. Informacije iz ovih eksperimenata koriste se za izračunavanje unutarnjeg odobrenja, važan parametar koji pomaže predvidjeti koliko brzo lijek može biti eliminiran u Vivou. Budući da se mikrosomi jetre mogu saviti od više donatora, oni pružaju pouzdan i reproducibilan sistem koji minimizira varijabilnost svojstvenu biološkim sistemima.

Intestinalni mikrosomi / crevni mikrosomi

Crijevni mikrosome, ponekad i poznat i kaoCRENTIN MICROSOME, Iako manje obilno u metaboličkim enzimima u odnosu na njihove jetrene kolege, podjednako su važni u kontekstu prvog - pass metabolizma. Nakon usmene primjene, lijek mora proći kroz crijevni zid u kojem može proći značajnu enzimsku transformaciju prije postizanja sistemske cirkulacije. Metabolička aktivnost u crijevnim mikrosomima može uvelike uticati na bioraspoloživost na drogu, a podaci dobiveni iz ovih testa su neophodni u razvoju strategija za prevazilaženje pre - sistemskog metabolizma.

Mikrosomi kože

Koža mikrosomiPripremaju se od tkiva kože i izložbene droge - Metabolizirajuće aktivnosti, uključujući one CYP enzima. Iako je specifična enzimska aktivnost u koži obično manje od 10% od toga koja se nalazi u jetri, koža igra značajnu ulogu u biotransformaciji transdermalnih ksenobiotika. Koristeći mikrosomi kože u testovima mogu pružiti uvid u metabolizam spojeva koji se obično primjenjuju ili apsorbiraju kroz kožu.

PlućaMikrosomi

Lung mikrosomipripremaju se od plućnog tkiva i koriste se za istraživanje metabolizma spojeva koji se daju udisanjem ili koji vrše svoje efekte unutar respiratornog sistema. Dok je koncentracija citokroma P450 enzima u plućima niža nego u jetri, pluća ostaje kritično mjesto za metabolizam okolišnih toksina i udisanja lijekova. Ovaj je model posebno vrijedan za procjenu tkiva - specifičnih metaboličkih transformacija i potencijalnih lokalnih toksičnosti.

Bubrežni mikrosomi

Bubrežni mikrosomisu izolirani iz bubrežnih tkiva i pružaju uvid u metaboličke procese koji se javljaju u bubregu. Budući da bubreg nije samo organ izlučenosti, već i onaj koji doprinosi metaboličkom odobrenju određenih lijekova, upotreba bubrežnih mikrosoma u test za stabilnost omogućava istraživačima da procijene formiranje metabolita koje bi mogle biti povezane sa nefrotoksičnošću. Na ovaj način, bubrežni mikrosomi nadopunjuju podatke iz jetre i crijevnih studija, što pruža širu perspektivu na metaboličkom profilu spojeva.

Testis Microsomes

Testis mikrosomiizvedeni su iz tkiva testisa i sadrže enzime odgovorne za metabolizujući endogene i egzogene spojeve. Iako se manje opsežno koristi od mikrosoma jetre, mogu biti relevantni u proučavanju metabolizma tvari koji utječu na muško reproduktivno zdravlje. Specifični detalji o njihovoj upotrebi u metaboličkim testovima stabilnosti su ograničeni i mogu se razlikovati ovisno o istraživačkom fokusu.

Epididimis mikrosomi

Epididymis mikrosomisu dobiveni iz epididimnog tkiva i, poput testisa mikrosoma, uključeni su u metabolizam određenih spojeva. Njihova primjena u metaboličkim testovima stabilnosti je manje rasprostranjena, ali mogu se koristiti u studijama ispitivanja metabolizma tvari koji utječu na funkciju muške plodnosti i reproduktivne funkcije. Detaljni protokoli i upotreba ovisili bi o specifičnim ciljevima istraživanja.

Faza I Metabolizam i sistem za regeneraciju Nadph

FAZE I metaboličke reakcijePrivenstveno vođeni enzimima CYP-a, a ove reakcije zahtijevaju stalnu opskrbu smanjenju ekvivalenta u obliku Nadph-a. Da bi se osiguralo da je Nadph dostupan tokom perioda inkubacije, aNadph regeneracijski sistemdodaje se testu. TheNadph regeneracijski sistemObično uključuje nadp⁺, glukozu - 6 - fosfat, i enzim glukoza - 6 - fosfatna dehidrogenaza, koja zajedno neprekidno pretvori Nadp⁺ natrag na Nadph. Ova regeneracija je neophodna jer održava redoksne reakcije katalizirane od enzima CYP-a, omogućavajući mikrosomima da održavaju svoju metaboličku aktivnost tokom dužeg perioda.

Sl. 1. Phazni put reakcije u metabolizmu metabolizma
METABOLIZACIJA FAZE II I UGT Inkubacioni sistem

Dok se mikrosomi jetre najčešće povezani saFAZA I METABOLIZMA, oni se mogu prilagoditi i studiranjuReakcija metabolizma faze IIpoput glukuronizacije. Glukuronidacija je bračni proces posređen uridinom 5 '- enzimiltrantrantrantrantrantrantrantrasefase (ugt), koji su sposobni pričvrstiti glukuronu kiselinu na lijekove ili njihove faze i metaboliti. Da bi se olakšala glukuronidacija u mikrosomalnom testu, anUGT sistem inkubacijes aktiviranim Cofactor UDP-om - glukuronska kiselina (Udpga) se dodaje. UGT sistem inkubacije obično se sastoji od UDPGA, proteina Procymidin i D - glucuronosil - 1.4 - LACTONE. Budući da su UGT enzimi membrana - vezan i mogu biti manje dostupni u netaknutom mikrosomu, ponekad je uključen Pore - koji formira agent poput alametricina. Alameticin povećava propusnost mikrosomalnih membrana, čime poboljšava pristup UDPGA u UGT enzime i poboljšavajući efikasnost reakcije glukuronizacije.

Sl 2. Reakcije i ravni proizvodi metabolizma lijekova u fazi II.

Tampon sistem

Kroz cijeli proces,0,1m PBSBuffer igra kritičnu ulogu u održavanju stabilnosti i aktivnosti enzima. Ovaj tampon sistem pruža stabilno pH i dosljedno jonsko okruženje, što je ključno za očuvanje strukturnog integriteta i CYP i UGT enzima. Dosljedni uvjeti koje pružaju 0,1m PBS osiguravaju da se reakcije nastaju na kontrolirani način, olakšavanje pouzdanog mjerenja metaboličke stabilnosti i odobrenja.

Razne vrste mikrosoma

Ljudski mikrosome

Ljudski mikrosomiOni su vjerojatno najrelevantniji u metaboličkim stabilnostima za razvoju lijekova, jer su usko oponašaju metaboličko okruženje ljudskog jetre. Mikrosomi za ljudske jetre sadrže visoku koncentraciju citohrom P450 enzima, koji su odgovorni za metabolizam faze i metabolizma mnogih lijekova. Ovi mikrosomi se intenzivno koriste za procjenu metabolizma ljudskog lijeka, uključujući enzim - posredovane interakcije lijekova, metabolička stabilnost i identifikaciju potencijalnih toksičnih metaboliti. Njihova upotreba je ključna u ranom - faznom razvoju lijekova kako bi se osiguralo da će spoj imati povoljnu farmakokinetiku kod ljudi, s okom ka izbjegavanju toksičnosti jetre ili drugih štetnih efekata.

Ne - ljudski primati mikrosomi jetre

Neušeni mikrosomi jetre ljudi, običnoMikrosomi jetre Rhesus Monkey, marmosets Monkey Jetreni mikrosomi, ili Cynomolgus majmuniMikrosomi jetre, koriste se u ispitivanjima stabilnosti metabolizma kako bi se procijenio kako spojevi metaboliziraju enzime u jetri. Ovi mikrosomi sadrže citochrome P450 enzima i druge metaboličke proteine ​​koji olakšavaju metabolizam lijekova u fazi. Non - ljudski primati su posebno vrijedni u predliničnim studijama jer njihovi profili enzima na jetri pomno podsećaju na one ljude, čineći im važno sredstvo za ocjenu farmakokinetike, metaboličke stabilnosti i potencijalne toksičnosti novih kandidata za lijekove prije ljudskih suđenja. Oni pružaju relevantnije podatke o ljudskom - kao metabolizmu u odnosu na glodare, poboljšavajući tačnost predviđanja razvoja lijekova

Mikrosome jetre pasa

Psi, posebno pasi za beagle, obično se koriste u toksikologiji i farmakokinetičkim studijama.Mikrosomi za pse jetre, pogotovo oni koji su izvedeni iz jetre, vrijedni su alati za razumijevanje kako se lijek može metabolizirati u sisaru non - glodavca.Grani mikrosomi jetresu često zaposleni u pretkliničkom ispitivanju sigurnosti za procjenu metaboličke stabilnosti i potencijala za lijekove - interakcije lijekova. Ovi mikrosomi mogu također pomoći predvidjeti kako će se lijekovi apsorbirati i prerađivati ​​kod ljudi, pružajući uvid u moguće razlike između ljudi i pasa u pogledu metabolizma droge.

Mikrosome jetre štakora

Štakori su jedna od najčešće korištenih laboratorijskih životinja za farmakološka i toksikološka istraživanja, a njihovi mikrosomi jetre ključni su u metaboličkim testovima stabilnosti.Mikrosomi jetre štakoraobično se koriste u ranom razvoju lijekova za fazu kako bi se procijenila metabolizam eksperimentalnih spojeva, jer su njihovi metabolički procesi dobro shvaćeni. Iako štakori dijele nekoliko metaboličkih puteva s ljudima, postoje značajne razlike u enzimskoj aktivnosti, posebno u pogledu određenih enzima citokroma P450. Mikrosomi štakora se često koriste za ispitivanje opće stabilnosti metaboličke stanice spojeva i za procjenu potencijalnih farmakokinetičkih pitanja, poput stope odobrenja i bioraspoloživost.

Miš mikrosome jetre

Slično kao štakori, miševi se intenzivno koriste u biomedicinskom istraživanju, a miše mikrosomi igraju ključnu ulogu u ispitivanju metaboličke stabilnosti. Miševi su posebno vrijedni za proučavanje genetskih varijacija u metabolizmu lijekova zbog njihovog dobro karakteriziranog genoma.Miš mikrosomi jetreSadrže niz enzima citokroma P450, što ih čini korisnim za ocjenu kako se lijek može metabolizirati u različitim genetskim pozadinama. Poseban soj miševa, balb / c nude, poznat je kao soj koji nedostaje timus, čineći ih imunodefitantnim. KoristećiBALB / C NUDE mikrosomi jetre, Istraživači mogu procijeniti kako se metabolizira lijek ili spoj, stopa njegova biotransformacija i njegova potencijalna stabilnost u jetri, koja je ključna za predviđanje farmakokinetike kod ljudi. Međutim, miševi imaju neke različite metaboličke puteve u odnosu na ljude, što znači da podaci iz miša mikrosoma treba tumačiti s oprezom prilikom predviđanja ljudskog metabolizma. Miš mikrosomi se često koriste u visokoj skriningu kroz protok da bi se brzo procijenilo veliki broj spojeva.

Hrčak jetre mikrosoma

Hrčci, posebno zlatni sirijski hrčci, često se koriste u metaboličkim studijama zbog jedinstvenih fizioloških karakteristika.Hrčka mikrosomi jetresu korisne u procjeni metabolizma lijekova i toksikologiji, posebno za spojeve koji mogu pokazati vrste - specifični metabolički profili. Hrčak mikrosomi se često koriste za proučavanje kako se lijekovi metaboliziraju u malim sisarima, nudeći uvid u metaboličke staze koje se ne mogu u potpunosti shvatiti u drugim modelima glodavaca.

Gerbillinae mikrosomi jetre

Gerbillinae mikrosomi jetreizvedeni su iz Gerbila, male sisarske vrste koje se obično koriste u toksikološkim i farmakološkim studijama. U metabolizmu se čuva stabilnost Gerbillinae Jetreni mikrosomi su zaposleni za procjenu kako spoj metabolizira enzimi jetre prisutnih u mikrosomalnom frakciji, posebno citohrom P450 enzimima. Ovi testovi pomažu u određivanju metaboličke stabilnosti lijekova ili hemikalija, procjenjujući njihov potencijal za biotransformaciju i eliminaciju. Gerbils se ponekad koriste za ove studije zbog njihovog specifičnog metaboličkog profila, koji mogu ponuditi uvid u vrste - posebne razlike u metabolizmu lijekova.

Minipig mikrosome jetre

Minipigs dobijaju sve veću popularnost u farmakokinetičkim i toksikološkim studijama zbog svojih fizioloških sličnosti na ljude, posebno u pogledu metabolizma jetre.Minipig mikrosomi jetrečesto se koriste u metaboličkim testovima stabilnosti kako bi se pružili podaci koji pobliže podsjećaju na metabolizam ljudskog lijeka u odnosu na modele glodara. Ovi su mikrosomi posebno korisni za proučavanje apsorpcije lijekova, distribucije, metabolizma i izlučivanja (adme) u modelu organizma s više ljudskih - poput metaboličkog profila. Minipigs su posebno vrijedni u procjeni spojeva koji zahtijevaju preciznije predviđanje ljudskih metaboličkih odgovora.

Mikrosomi za jetru Guniea

Za razliku od ostalih glodara, zamorci nemaju određenu drogu - enzimi metaboliziranja, kao što su citohrom P450 2D, koji mogu utjecati na način na koji obrađuju specifične spojeve. Ovo činiMikrosomi za jetre GvinejePosebno korisno za proučavanje vrsta - posebne razlike u metabolizmu lijekova. Njihov jedinstveni enzimski profil može ponuditi uvid u načinu na koji se može se ponašati sa ograničenim metaboličkim putevima, a može istaknuti potencijalne rizike ili varijacije u metabolizmu lijekova koji se možda neće primijetiti u drugim modelima. To čini zamorcima vrijednim za uporednu toksikologiju i farmakokinetičke studije.

Microsome za jetru

Mikrosomi za jetrukoriste se u metaboličkim studijama za procjenu kako se lijekovi obrađuju u mačacima. Mačke imaju jedinstvene metaboličke karakteristike, uključujući ograničenu aktivnost glukuronizacije, koja mogu utjecati na metabolizam određenih droga. Zbog toga,Mikrosomi mačke jetresu neophodni za proučavanje kako se specifični spojevi ponašaju u mačacima, posebno za veterinarske farmaceute. Koriste se za testiranje potencijalne toksičnosti ili metaboličkih pitanja u drogama namijenjenim korištenju matice i mogu pomoći u procjeni razlika u međutimcima u metabolizmu lijekova prilikom prelaska iz ljudskih do životinjskih studija.

Mokrosometar goveđeg jetre

Mikrosomi za govenje jetre, izvedeni iz stoke, posebno su korisni u proučavanju metabolizma spojeva koji se koriste u stočnoj. Stoka imaju različite metaboličke puteve u odnosu na ljude, posebno u aktivnosti određenih enzima koji su uključeni u metabolizam faze I. Govedine mikrosomi jetre koriste se za predviđanje kolikih lijekova ili poljoprivrednih hemikalija će se metabolizirati u stoci. Uz to, ovi mikrosomi se koriste za istraživanje potencijalnih ostataka u mesu i mlijeku, pomažući u osiguravanju sigurnosti hrane za prehranu ljudi. Dok govedni mikrosomi pružaju vrijedne podatke o stočarstvu, oni možda nisu uvijek izravno primjenjivi na razvoj ljudskog lijeka zbog značajnih metaboličkih razlika. Dodatak goveda,Mikrosome sa jetre konja,Mikrosomi od ovce jetreiMikrosomi kozjeg jetredivlje se koriste.

Mikrosome jetre peradi

Peradarsko mikrosomi, dok se manje koristi od onih iz sisara, mogu biti korisne u studijama ptijeg metabolizma lijekova. Uobičajeni peradni mikrosomi uključujeMikrosomi patke jetre,Mikrosomi pilećih jetre,Turska mikrosomi jetreiprepelice jetre mikrosoma. su zaposleni za procjenu kako se lijekovi mogu obraditi u ptičjim vrstama. Ovo je posebno važno u razvoju veterinarskih lijekova za perad, kao i u studijama zaštite okoliša za razumijevanje metabolizma hemikalija koji mogu ući u prehrambeni lanac kroz ptice.

Mikrosome za ribu jetre

Mikrosomi za ribu jetre, posebno dugePastrmci jetreni mikrosomi, zaposleni su u ekološkom i toksikološkom istraživanju. Ribe su posebno osjetljive na zagađivače zaštite okoliša, a njihovi mikrosomi jetre su vrijedni alati u proučavanju metaboličkih puteva uključenih u detoksikaciju kontaminanata u vodenim ekosustavima. Riblji mikrosomi koriste se i za proučavanje utjecaja na okoliš farmaceutskih i industrijskih hemikalija, koji pomažu u procjeni njihovog potencijala bioakumulacije i utjecati na vodeni život. 

Zaključak

Mikrosomi igraju kritičnu ulogu u ranim fazama razvoja lijekova pružanjem osnovnih uvida u metaboličku stabilnost i farmakokinetiku kandidata za drogu. Kroz upotrebu mikrosomalnih testa, istraživači mogu procijeniti metaboličke reakcije faze I i faze II, identificirati potencijalne lijekove - interakcije lijekova i procjenu tkiva - specifičnog metabolizma. Dostupnost mikrosoma iz širokog spektra vrsta, uključujući ljude i životinje, omogućava usporedbu Cross - vrste, poboljšavajući predviđanje metabolizma droge kod ljudi i osiguravanje sigurnosti i efikasnosti novih spojeva. Kako se proces razvoja droga i dalje razvija, mikrosomalni modeli ostat će vitalni alat u potrazi za sigurnijim i efikasnijim lijekovima.

Ključne riječi: Metabolizam I metabolizam Faza II, reakcije faze, II faze, mikrosomi jetre, mikrosomi za crijevne mikrosome, testis mikrosomi, epididimisli mikrozomi, sistem regeneracije Nadph, sistem za regeneraciju nadph, sistem za regeneraciju Nadph, ug. UDPGA, 0,1m PBS, HCL, Mikrosomi za ljudske mikrosome, mikrosomi za jetre Cynomolgus, Mikrorozomi od jetre RHESUS, mikrokomzomi za pse, mikrosomi za pse, mikrozomi za pse, mikrosomi jetre pacova, mikrosomi miša, miševi mikrosoma, Mikrosomi jetre Gerbillinae, mikrozomi od jetre, minipig mikrosoma jetre, mikrosomi za jetru, mačji mikrosomi, hrčka mikrosoma jetre, mikrozomi jetre, zec jetre, surke, jetreni mikrosomi, jetre Mikrosome, mikrozomi od jetre ovaca, mikrosomi kozje jetre, Prepelice jetre mikrosoma
Referenca
O 2 prevoznik olakšala O 2 Transport u hepatskoj šupljim vlaknima Bioreactor - Naučna figura na istraživanju. Dostupno od:https://www.researchgate.net/figure/phase-i-reacation-pathway-in-drug-metabolizam-34_fig4_267837256
Secira reakciju metabolite faze II IBUPROFEN-a i drugih NSAID-a sa ljudskim plazmom proteinom - Naučna figura na istraživanju. Dostupno od: https://www.researchgate.net/figure/the-reactions - i-putacije -Products-of-fase-iii-drug-Metabolizam-a-tyPical_fig1_265787199 [pristupljeno 3. apr 2025]