Linker Cleavage and Payred Leleading in ADC Drugs
Els conjugats de medicaments d’anticossos (ADCs) es basen en enllaços especialitzats que connecten els anticossos d’orientació a les petites càrregues útils de toxina de molècules. Aquests enllaçadors es classifiquen com a escinderables o no creïbles, depenent de com es degraden dins de la cel·la.
Enllaços escinderables
Els enllaços escindibles estan dissenyats per ser químicament inestables, aprofitant les diferències entre condicions extracel·lulars i intracel·lulars com ara els nivells de pH i el potencial redox. També es poden degradar enzimàticament dins dels lisosomes.
Els enllaços climàticament clivellables inclouen principalment enllaços àcids - sensibles (com perbilene o enllaços de carbonat) i enllaços reduïbles (com els enllaços disulfur). Els enllaçadors de l’àcid - Sensibles es descomponen en ambients àcids, concretament en endosomes (pH 5,5-6,2) i lisosomes (pH 4,5–5,0), desencadenant l’alliberament de càrrega útil.
Un altre tipus clau d’enllaços escindible és l’enllaç enzimàtic - Entre aquests, els enllaçadors basats en pèptids faciliten la interiorització del fàrmac ADC mitjançant endocitosi i confien en cathepsines lisosòmiques per a la clivada. Enzim comú - Enllaços sensibles inclouen GGFG (Gly - Gly - Phe - Gly) i VC (Val - CIT). El GGFG Linker respon especialment a la cathepsina L, cosa que permet l’alliberament gairebé complet de DXD del seu ADC en 72 hores, mentre que la cathepsina B presenta una activitat mínima en aquest procés. No obstant això, tant els enllaços de GGFG com VC experimenten un clivatge per cathepsina B en lisosomes o endosomes de cèl·lules tumorals, garantint un alliberament eficient de fàrmacs.
En comparació amb els enllaços de l’accés i el glutatió (GSH) - Cleadables, l’enllaç GGFG ofereix una major estabilitat en el torrent sanguini, minimitzant l’alliberament de càrrega útil no desitjada i la millora de la seguretat dels medicaments. De la mateixa manera, l’enllaç VC es manté estable en plasma i allibera eficaçment el fàrmac a les cèl·lules tumorals, assegurant el lliurament dirigit.
Atès que els enllaços escinderables varien en el mecanisme, la selecció del sistema de clivatge adequat és crucial per fer proves efectives de fàrmacs. Els sistemes de prova in vitro comuns per a l’alliberament de càrrega útil inclouen homogenat hepàtic acidificat (pH 5,0-6,0), fracció hepàtica acidificada S9 (pH 5,0–6,0), lisosomes hepàtics, cèl·lules tumorals i enzims específics com les catepsines B, M i L, Glucuronidasa, gluta -l '(GSH) i legal. L’elecció del sistema depèn del tipus d’enllaç
Enllaços no flausbles
Els enllaços no clivables depenen del desglossament complet dels anticossos ADC per part de proteases citoplasmàtiques i lisosòmiques, alliberant finalment la càrrega útil adjunta a un producte de degradació d’anticossos. Tanmateix, la seva efectivitat es basa molt en l’expressió d’antigen elevada en les cèl·lules tumorals i la forta capacitat d’interiorització del medicament conjugat per assegurar l’alliberament de càrrega útil eficient.
Per a estudis in vitro, sistemes de prova com l’homogenat del fetge acidificat, la fracció S9 del fetge acidificat i els lisosomes poden degradar eficaçment el component d’anticossos, facilitant l’alliberament de càrrega útil. Aquests sistemes són essencials per avaluar les propietats farmacocinètiques dels ADCs mitjançant enllaços no clivables.
Paraules clau: Linker ADC, alliberament de càrrega útil, lisosoma hepàtic, estabilitat lisosòmica, catabolisme de lisosoma, cathepsina B, DS8201A, GGFG - DXD
Hora del missatge: 2025 - 03 - 21 12:00:09