Els transportadors i els seus papers en farmacologia

Els transportistes i els seus papers

Els transportadors són una àmplia classe de proteïnes transmembranes que abasten la membrana cel·lular de molts teixits i tenen un paper essencial en el control del pas de les substàncies endògens (que es produeixen naturalment dins de l’organisme) i de les substàncies exògenes (estrangeres). Aquestes proteïnes de membrana integral actuen com a porters moleculars per regular l’entorn cel·lular intern assegurant que els nutrients essencials, els metabòlits i les hormones entren a la cèl·lula, mentre que els compostos i fàrmacs tòxics es efectuen, sovint contra el seu gradient de concentració. En el context de la farmacologia, els "transportadors de medicaments" es refereixen generalment a aquelles proteïnes que utilitzen mecanismes específics per moure els agents terapèutics a través de barreres biològiques. Dues famílies importants dominen aquest procés: la superfamília de la cassette ATP - enquadernant (ABC) i la superfamília del transportista de solut (SLC).

Transportadors ABC: ATP - Portades conduïdes

Els transportadors ABC són transportadors actius primaris que aprofiten l’energia de la hidròlisi ATP per moure una gran varietat de substrats, com ara ions, lípids, pèptids i fàrmacs—, les membranes cel·lulars, fins i tot contra gradients d’alta concentració. El distintiu d’aquests transportadors és els seus dominis d’unió de nucleòtids altament conservats (NBDs) que s’uneixen i hidrolitzen l’ATP i els seus múltiples dominis transmembrana (TMD) que proporcionen un passatge específic del substrat. La seva funció energètica - dependent és fonamental no només per mantenir l’homeòstasi cel·lular i participar en la desintoxicació metabòlica, sinó també per contribuir a la resistència als fàrmacs. Per exemple, efluxant activament els agents quimioterapèutics fora de les cèl·lules canceroses, disminueixen la concentració de fàrmacs intracel·lulars, disminuint així l’eficàcia terapèutica i donant lloc a la resistència a diversos medicaments (MDR).

Transportistes SLC: sistemes actius facilitats i secundaris

En contrast amb els transportadors ABC, els membres de la superfamília del transportista de soluts (SLC) normalment no requereixen hidròlisi directa ATP. En canvi, els transportadors SLC funcionen principalment com a transportadors actius o facilitats secundaris. Exploten els gradients electroquímics preexistents –sense generats per bombes d’ions– per impulsar la captació o alliberament de substrats com la glucosa, els aminoàcids, els neurotransmissors i diversos ions orgànics. Molts fàrmacs que són hidròfils o presenten una permeabilitat de membrana passiva baixa depenen d’aquests transportadors per a l’entrada cel·lular i l’activitat posterior. Com que són impulsats per gradients iònics en lloc de ATP, els transportadors SLC ofereixen normalment un mitjà molt regulat per aconseguir especificitat del substrat i transport direccional que és crucial per als processos fisiològics i farmacològics.

Efflux de fàrmacs versus captació: especialització funcional

En el règim global de transport de drogues, alguns transportadors estan especialitzats en efluència de drogues, mentre que d’altres faciliten la captació de drogues. Els transportadors d’eflux, principalment de la família ABC, utilitzen hidròlisi ATP per eliminar activament els compostos de les cèl·lules. Aquesta funció és vital per limitar l’absorció als teixits de barrera i per protegir els òrgans sensibles. Els transportadors d’absorció, predominantment dins de la família SLC, proporcionen fàrmacs i molècules endògenes a les cèl·lules, assegurant la seva biodisponibilitat i permetent les seves accions farmacològiques previstes en llocs objectiu. En conjunt, l’acció coordinada dels transportadors d’eflux i captació determina la concentració de plasma, la distribució i els perfils d’eliminació de molts compostos terapèutics, influint així l’eficàcia i la toxicitat.

Transportadors clau i els seus papers

MDR1 (P - Glicoproteïna, ABCB1)

Com a un dels transportadors ABC més estudiats, MDR1 (comunament conegut com a P - GP) s’expressa predominantment en teixits de barrera com l’intestí, el fetge i la barrera hematoencefàlica (BBB). Bombant activament fàrmacs i xenobiòtics fora de les cèl·lules, P - GP limita l’absorció de medicaments oral i garanteix l’eliminació ràpida del sistema nerviós central. Clínicament, la sobreexpressió de P - GP en els tumors és un contribuent important a la resistència a diversos medicaments, un repte que requereix l’ús d’estratègies terapèutiques alternatives o la coadministració de quimiosensibilitzadors que inhibeixen la seva funció. La capacitat de P - GP de transportar una àmplia gamma de compostos estructuralment no relacionats, des dels agents anticancerosos fins als antibiòtics, il·lustra el seu paper clau tant en la fisiologia protectora com en la farmacoteràpia.

BSEP (bomba d’exportació de sal bilis, ABCB11)

BSEP és un transportador ABC específic del fetge que és vital per a la secreció adequada d’àcids biliars dels hepatòcits als canaliculi biliar. Aquest procés és essencial per a la digestió i l’absorció de greixos dietètics i per mantenir l’homeòstasi d’àcid biliar. La interrupció de la funció BSEP, ja sigui a través de mutacions genètiques o de la inhibició induïda per fàrmacs, es pot produir una colestàsia, una condició caracteritzada per un flux de bilis deteriorat. Les malalties hepàtiques colestàtiques poden avançar fins a una hepatotoxicitat severa, cosa que fa de BSEP un objectiu crític tant per al cribratge de fàrmacs hepatotòxics potencials com per al desenvolupament de terapèutics per tractar les condicions colestàtiques.

BCRP (proteïna de resistència al càncer de mama, ABCG2)

BCRP és un altre transportador d’eflux dependent ATP que s’expressa àmpliament en teixits com la placenta, el fetge, l’intestí i la barrera hematoencefàlica. En el context de la disposició de fàrmacs, BCRP limita l’exposició sistèmica d’agents terapèutics, inclosos quimioterapèutics i antivirals, bombejant -los de les cèl·lules. La seva localització estratègica en teixits de barrera ajuda a protegir el fetus i el cervell dels xenobiòtics. Les variacions genètiques o l'expressió desregulada de BCRP poden alterar la biodisponibilitat dels fàrmacs i han estat implicades en la resistència a la quimioteràpia, cosa que el converteix en un factor crucial en la medicina personalitzada i el perfil farmacocinètic.

Mate1/Mate2 - K (proteïnes d'extrusió multidroga i toxina)

Aquests transportadors formen part de la superfamília SLC i s’expressen principalment en teixits renals i hepàtics. Mate1 i Mate2 - K treballen conjuntament amb transportadors de cations orgànics localitzats basolateralment (com ara Oct2 al ronyó) per mediar l'excreció de fàrmacs i toxines carregades positivament. En extreure substrats catiònics a l’orina o la bilis, aquestes proteïnes ajuden a mantenir la depuració de fàrmacs i minimitzar la toxicitat sistèmica. La seva integritat funcional és essencial per prevenir l’acumulació de fàrmacs, cosa que pot comportar esdeveniments adversos, inclosa la nefrotoxicitat.

OATP1B1 (Polypèptid Organic Anion Transport 1B1, SLCO1B1)

Expressat predominantment sobre la membrana sinusoïdal dels hepatòcits, OATP1B1 és un transportador de captació clau responsable de la depuració hepàtica de diversos fàrmacs, incloses estatines, antibiòtics i agents anticancerosos. Aquest transportador també té un paper fonamental en la captació de compostos endògens com la bilirubina, els conjugats d’esteroides i les hormones de la tiroides. Les variants del gen SLCO1B1 poden afectar significativament la farmacocinètica de medicaments, per exemple, alterant les taxes d’autorització d’estatines i augmentant el risc de miopatia. En conseqüència, OATP1B1 és un focus central en la farmacogenòmica i la medicina personalitzada.

OAT1 (transportador d'anions orgànics 1, SLC22A6)

OAT1 s’expressa principalment a la membrana basolateral de les cèl·lules del túbul proximal renal i és responsable de l’absorció d’una àmplia gamma d’anions orgànics del torrent sanguini. Aquests substrats inclouen no només metabòlits endògens, com ara nucleòtids urats i cíclics, sinó també compostos exògens com els antivirals, fàrmacs anti -inflamatoris no esteroides (AINE) i toxines ambientals. Les variacions en la funció o expressió OAT1 poden influir en la farmacocinètica del fàrmac i contribuir a la nefrotoxicitat induïda per fàrmacs. El paper central del transportista en la depuració renal el converteix en un marcador important per predir i gestionar les reaccions adverses als medicaments al ronyó.

Resum i implicacions clíniques

En conjunt, aquests transportadors orquestren una complexa xarxa de processos d’absorció, distribució, metabolisme i excreció (ADME) fonamentals per a la farmacoteràpia. La seva acció combinada no només influeix en l'eficàcia terapèutica i la toxicitat dels fàrmacs, sinó que també fonamenta els processos fisiològics vitals, des de la formació biliar i la captació de nutrients fins a la desintoxicació i la comunicació interorgan. En el desenvolupament de fàrmacs, és imprescindible comprendre les característiques funcionals i la variabilitat genètica d’aquests transportadors. Ajuda a predir les interaccions de fàrmacs, personalitzar els règims de tractament i mitigar els efectes adversos. Els investigadors i els clínics treballen contínuament per desvelar els mecanismes detallats de l’acció del transportista, amb l’objectiu de superar reptes com la resistència a diversos medicaments i les lesions hepàtiques induïdes per fàrmacs.

Paraules clau: ATP - Cassette d’unió (ABC), Transportador ABC, Transportador SLC, Vesicle de membrana, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2 - K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, CACO - 2, Inhibició del transportador, Identificació de substrat del transportista, DRAFT M12 DRETADA DRETADA II DRAUTICIÓ D’ALTACIÓ DROUTADA en interacció entre droga Interacció de drogues d’interacció del droga Interacció de droga Estudis ， HEK293 Mock, Transportador Mock SLC