Mga droga sa ADC: Mga Konsepto sa Linker Cleavage ug Payload nga Pagpagawas

Linker nga cleavage ug pagpagawas sa PAYOL sa ADC nga mga tambal

Ang antibody - tambal nga mga conjugates (ADCS) nagsalig sa mga espesyalista nga linker nga nagkonektar sa target nga mga antibodies sa gamay - Molecule toxin payloads. Kini nga mga linker giklasipikar ingon clovable o dili - clovable, depende sa kung giunsa nila pagkamatay sa sulod sa selyula.

Cleavable linker

Ang mga cleavable linker gilaraw aron mapadayon ang chemically, pagpahimulos sa mga kalainan tali sa extracellular ug intracellular nga mga kahimtang sama sa potensyal sa PH ug potensyal sa pag-usab. Mahimo usab sila nga madugangan nga gipakaulawan sa sulod sa mga lysosom.

Ang mga cloticable nga mga link sa kemikal nga nag-uban sa mga sensitibo nga mga link (sama sa Perylene o carbonate nga bugkos) ug labi ka mabug-at nga mga link (sama sa disulpide bugkos). ACICK - Ang sensitibo nga mga amer nagbungkag sa acidic environment, partikular sa mga endosomes (PH 5.5-6.2) ug ang pagpagawas sa PAYOLE.

Ang usa pa ka yawe nga matang sa cleavable linker mao ang enzyme - sensitibo nga linker, nga nabuak sa intracellular hydrolytic nga mga enzyme. Lakip sa mga niini, peptide - nakabase sa mga link nga nagpadali sa internalisasyon sa droga pinaagi sa Intocytosis ug pagsalig sa mga lysosomal cathepsins alang sa cleavage. Kinaandan nga enzyme - Ang mga sensitibo nga mga link naglakip sa GGFG (GLY - Gly - PHE - Gly) ug VAP) Linkers. Ang GGFG Linker labi nga mosanong sa Cathepsin L, nga nakapaarang sa hapit kompleto nga pagpagawas sa DXD gikan sa ADC niini sa sulod sa 72 nga oras, samtang ang Cathepsin B nagpakita sa gamay nga kalihokan sa kini nga proseso. Bisan pa, ang parehong GGFG ug VC nga mga amker nakaagi sa cleavage pinaagi sa Cathepsin B sa mga lysosom o endosom sa mga tumor cells, pagsiguro nga ang episyente nga pagpagawas sa tambal.

Kon itandi sa acid - clovable ug glutathione (GSH) - GUSTO nga LINKER, ang GGFG Linker nagtanyag labi ka kusog sa pag-agos sa pag-agos sa dugo. Sa susama, ang VC Linker nagpabilin nga malig-on sa plasma ug epektibo nga gipagawas ang tambal sa mga cell cells, nga gisiguro ang target nga pagpadala.

Tungod kay ang mga clovable linker managlahi sa mekanismo, ang pagpili sa tuo nga sistema sa cleavage hinungdanon alang sa epektibo nga pagsulay sa droga. Kasagaran sa mga sistema sa pagsulay sa Vitro alang sa pagpagawas sa PAYOLIFIFIFIFIFIFIFE LITRER HOMOGENATE (PHELEDS S9 Fraction, ug piho nga mga catsosmes sama sa mga catsosmes nga S9 nga mga catsosmes sama sa mga catsosmes sa atay, ug piho nga mga catsosmes sama sa mga catsosmes nga s9 nga mga catsosmes sama sa mga catsosmes nga s9 nga mga catsosmes sama sa mga catsosmes nga s9 sa mga catsob. Ang pagpili sa sistema nagdepende sa klase nga linker nga teste

Dili - cleavable linker

Non - clovable linker nagsalig sa kompleto nga pagbungkag sa mga ANC antibodies pinaagi sa cytoplasmic ug lysosomal proteases, sa katapusan nga pagpagawas sa Payload nga gilakip sa usa ka produkto sa pag-apil sa antibody. Bisan pa, ang ilang pagkaepektibo nagsalig kaayo sa taas nga antigen nga pagpahayag sa mga tumor nga mga selyula ug ang kusog nga internalizate nga kapabilidad sa nagkahiusa nga tambal aron masiguro ang episyente nga pagpagawas sa payload.

Alang sa mga Study sa Vitro, ang mga sistema sa pagsulay sama sa acidenified atay Homogenate, acidified ats S9 Fraction, ug lysosome mahimong epektibo nga magpalayo sa pag-apil sa mga Antibody. Ang kini nga mga sistema hinungdanon alang sa pagtimbang-timbang sa mga kabtangan sa pharmacokinetic sa mga ADC nga gigamit ang dili - cleaving nga mga link.

Mga Keyword: ADC Linker, Paylad Release, Lyser Lysosome, lysosomal nga kalig-on, lysosome catabolismo, cathepsin B, GGSF - DXD