Paggamit sa Cytochrome P450 (CYP450) ug UDP - GlucuronosyStrasstrasstrasstrasstrasstrasstraseStrasstraserase

Yawi nga mga pulong: drug-drug interaction (DDI), cytochrome p450 (CYP450 enzyme), udp-glucuronosyltransferase (UGT), Enzyme inhibition, CYP450 enzyme metabolic phenotyping study, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.

• Gipatungha ang Iphase

Hinumdomi: Ang mga enzymes sa CYP sagad nga gigamit saSistema sa Regeneration sa Nadph/ NadphugPs
Ang mga enzymes sa UGT sagad nga gigamitSistema sa Insubasyon sa UGTug PBS.

Ang metabolismo adunay hinungdanon nga papel sa kapalaran sa mga droga, nga nakaapekto sa ilang paglabay sa tibuuk nga lawas ug sa ingon nakaapekto sa target nga site sa target ug epekto. Kini sa panguna nahitabo sa atay, apan mahimo usab kini mahitabo sa mga extrahepatic organo. Ang mga bag-ong pagtuon nagpadayag sa paglungtad ug pag-andar sa kahinungdanon sa pag-metabolize sa mga enzyme (DME) sa utok.Cytochrome P450 nga enzyme (CYP)ugUDP - glucuronosystrasstrasstraserase (UGT) mao usab ang mga yawe nga partisipante sa drug biotransformation sa sulod sa sentral nga nerbiyos nga sistema (CNS).

• Cytochrome P450 (CYP)

Ang Cytochrome P450 nga nagpatigbabaw sa metabolismo (pag-oksar, pagkunhod, hydrolysisssis), pag-account sa sobra sa 75% nga metabolismo sa droga. Ang mga yawe nga subtypes naglakip sa CYP3A4 (50% nga metabolismo sa droga) ug CYP2D6 (20% nga metabolismo sa droga). Ang CYP nakabig sa mga tambal nga lipophilic sa mga polar metabolite, nagpasiugda sa pagpagawas.

Ang mga nag-una nga mga hepatocytes mao ang mga hepatocytes nga direkta gikan sa atay sa tawo o hayop, ug nahimo nga pinalabi nga modelo alang sa pagpreserbar sa intact cyps enzyme. Ang modelo sa hepatocytes sa Panguna mao ang labing gidawat nga modelo sa pagsusi alang sa CYP enzyme nga induksiyon sa industriya, akademya, ug mga ahensya sa regulasyon. Ingon usa ka cellular system, ang Human Hepatocyte gilangkuban sa mga nukleyar nga mga receptors, mga aktibo sa CO ug mga tigpasiugda sa mga punoan nga enzyme nga makahimo sa induksiyon sa mga kandidato nga tambal ug ilang mga metabolite.

• UDP - glucuronosystrasstrasstraserase (UGT)

UDP - Glucuronosystranssestransses Ang tawhanon nga UGT kaylap nga gipang-apod-apod ug gipahayag sa mga tisyu sama sa atay, gamay nga tinai, kidney, tiyan, tiyan, ug baga. Ang atay mao ang panguna nga organo sa lawas sa tawo nga nakaagi sa mga reaksyon sa glucuronic acid nga nagbugkos, ug kadaghanan sa mga subtypes sa UGT gipahayag sa atay. Ugt1a7, ugt1a8, ugt1a10, ug ugt2a1 gi-apod-apod sa mga extraintatic nga tisyu, ug ang glucuronic acid nga nagbugkos nga mga tisyu nga nag-una nga may kalabutan sa pagsuyup ug pagpagawas sa mga droga.

• Key Aplikasyon sa Pag-uswag sa droga

Sa modelo nga screening sa Vitro: Ang mga enzyme sa CYP o UGT nga mga microsomes / panguna nga mga hepato nga pag-incencement sa Meterbokiko, ug dayon susihon ang metaboliko nga mga droga sa mga kandidato nga mga droga). Gamit ang mga edipisyo nga gi-edit sa gene aron matagna ang mga kalainan sa metabolikal nga metaboliko.

Gamot - Pag-uban sa droga (DDI)Pagtuon: Pagpahigayon mga eksperimento sa pagdili sa CYP aron mahibal-an kung ang mga tambal nga tambal nagpugong sa mga yawe nga CYP enzymes (sama sa CYP3A4, CYP2C9) ug pagtagna sa Clinical DDI risgo. Pagpahigayon mga eksperimento sa pagdili sa UGT aron matimbang ang epekto sa mga tambal sa kalihokan sa UGT. Nahibal-an ang induks nga epekto sa mga tambal sa CYP / UGT pinaagi sa nag-unang hepato nga pag-analisar sa hepatocytes.

Pagpalambo sa mga pamaagi sa pagtuki sa Biological: Ang pagtuon sa mga enzyme sa CYP ug UGT nagdula usa ka kritikal nga papel sa pag-uswag sa bioanalytical ug validate alang sa mga pagtuon sa droga ug medhxokinetic (DMmk) nga pagtuon. Gamita ang mga biological matrices nga adunay mga metabolite sa CYP / UGT ug plasma) alang sa pagtimbang-timbang sa matrix nga epekto, pag-optimize sa LC - MS / MS nga mga epekto sa pag-aghat / MS / MS

Ang panukiduki sa genetic Polymorphism: Ugt1a1 ug uban pang mga gene nga nagkontrol sa pagpahayag sa ugt nga enzyme nga hinungdanon nga mga cycle sa tawo. Uban sa pag-uswag sa mga pharmailenomics, nakit-an nga ang ilang genetic polymorphismismismismangkad-an sa lebel sa metabolismo sa droga, nga sa baylo nakaapekto sa mga sakit, pag-uswag sa mga sakit ug daghang uban pa nga mga aspeto.

Pagtuon sa Mga Pagkalainlain sa Species: Itandi ang mga kalainan sa kalihokan sa Cyp enzyme sa panguna nga mga hepatocytes sama sa mga tawo, mga ilaga, ug pag-optimize sa pamaagi sa pagbalhin sa klinikal nga paggamit.

• Pagdili sa enzyme

Gipasiugda ang Cyp EnzymePagdili sa enzymenagtumong sa panghitabo diin ang pipila ka mga compound makapugong sa kalihokan sa pipila nga mga metaboliko nga metaboliko, nga miresulta sa hinay nga pagkunhod sa metabolismo, sa ingon nga pag-undang sa kombinasyon, sa ingon nga usa ka peligro sa kaluwasan. Sumala sa lainlaing mga mekanismo sa pagdili, ang imphibitory nga epekto sa mga tambal sa CYP450 nga mga enzyme mahimong bahinon sa mabag-o nga pagdili ug oras - pagsalig sa pagdakop (TDI). Ang pagdepende sa oras nga pagdepresyon, usab nailhan nga dili mabag-o nga pagdili, sa kasagaran nagtumong sa pagporma sa usa ka komplikado tali sa usa ka kandidato nga tambal ug usa ka cyp enzyme pinaagi sa covzyent nga mga bugkos, nga miresulta sa dili mabag-o nga pagka-aktibo sa enzyme. Ang epekto sa inhibitory sa inhibitor sa enzyme wala dayon mawala human makuha ang inhibitor, apan ipakita ang oras - dependent nga mga kinaiya.

• CYP450 Enzyme Metabolic Phenotyping Study

Sa pagkakaron, adunay tulo nga mga nag-unang pamaagi alang sa pag-ila sa enzyme metabolic Phenotype sa CYP450: Paagi nga Paagi sa Pag-analisar sa Kapina sa Dekorasyon. Ang Pelepektibo nga Paagi sa Pagdili mahimong bahinon sa pamaagi sa pagdili sa kemikal ug pamaagi sa antibody inhibition. Naglangkit kini sa pagsukod sa metaboliko nga kalihokan sa mga microsom sa atay sa mga droga nga adunay mga tambal nga CYP450, aron ma-imbestiga ang mga tambal sa Kapipos sa Sip-on, aron ma-imbestiga ang mga tambal nga CYP450, aron ma-imbestiga ang mga tambal sa Kapis sa CYP450, aron ma-imbestiga ang mga tambal sa CYP450, aron ma-imbestiga ang mga tambal sa Kapis sa CYP450, aron ma-imbestiga ang mga tambal sa Kapis sa CYP450 metabolic phenotype. Lakip sa mga niini, ang pamaagi sa pagdili sa kemikal kaylap nga gigamit tungod sa yano nga operasyon ug ubos nga gasto.

• Kataposan

Ang mga enzyme sa CYP ug UGT nga mga enzyme, ingon nga mga punoan nga sistema sa enzyme sa metabolismo sa droga, matinuud nga nag-apekto sa kaepektibo, pag-okupar) ug pagkulang sa pag-okupar. Ang mga subtypes sama sa CYP3A4 ug CYP2D6, kauban ang mga enzyme sama sa ugt1a1 ug ugt2b7, paghimo usa ka komplikado nga metabolic network. Ang ilang mga kalainan sa kalihokan (sama sa gene polymorphism ug species nga piho) mahimong tukma nga pag-analisar sa mga modelo nga hepatocytes ug LC - MS / MS nga teknolohiya alang sa pagpalambo sa droga.

Tigpasalig

Zhang, M., Rottschäfer, V., & Cm de Lange, E. (2024). Ang potensyal nga epekto sa CYP ug UGT drug - pag-metabolize sa mga enzyme sa Target Target Site Drug Exposure. Mga Review sa Metabolism sa Droga, 56(1), 1 - 30.

Si Ghosal, A., Ranathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., ug Alton, K. B. (2005). Cytochrome P450 (CYP) ug UDP - glucuronosystrasstrasstraserase Sa Pag-uswag sa Pharmaceutical ug Biomedical Analysis (Tomo. 6, PP. 295 - 336). Elesvier.