Linker Spaltung und Nutzlastveröffentlichung in ADC -Medikamenten
Antikörper - Arzneimittelkonjugate (ADCs) stützen sich auf spezialisierte Linker, die an die Targeting -Antikörper mit kleinen - Molekül -Toxin -Nutzlasten verbunden sind. Diese Linker werden als spaltbar oder nicht spaltbar eingestuft, je nachdem, wie sie sich innerhalb der Zelle verschlechtern.
Spaltbare Linker
Spaltbare Linker sind so konzipiert, dass sie chemisch instabil sind und die Unterschiede zwischen extrazellulären und intrazellulären Erkrankungen wie dem pH -Wert und dem Redoxpotential nutzen. Sie können auch in Lysosomen enzymatisch abgebaut werden.
Chemisch spaltbare Linker umfassen hauptsächlich Säure - empfindliche Linker (wie Perylen- oder Carbonatbindungen) und reduzierbare Linker (wie Disulfidbindungen). Säure - empfindliche Linker brechen in sauren Umgebungen ab, insbesondere in Endosomen (pH 5,5–6,2) und Lysosomen (pH 4,5–5.0), was die Freisetzung von Nutzlast auslösen.
Ein weiterer Schlüsseltyp von spaltbarem Linker ist der Enzym - empfindlicher Linker, der durch intrazelluläre hydrolytische Enzyme unterteilt wird. Unter diesen erleichtern Peptid - basierte Linker die ADC -Arzneimittelinternalisierung durch Endozytose und stützen sich auf die Spaltung auf lysosomale Cathepsins. Gemeinsame Enzym - Sensitive Linker umfassen GGFG (Gly - Gly - Phe - Gly) und VC (val - cit) -Linker. Der GGFG -Linker reagiert besonders auf Cathepsin L, was die nahezu vollständige Freisetzung von DXD von seinem ADC innerhalb von 72 Stunden ermöglicht, während Cathepsin B in diesem Prozess minimale Aktivität aufweist. Sowohl GGFG- als auch VC -Linker werden jedoch durch Cathepsin B in Lysosomen oder Endosomen von Tumorzellen gespalten, um eine effiziente Wirkstofffreisetzung zu gewährleisten.
Im Vergleich zu Säure - spaltbar und Glutathion (GSH) - spaltbare Linker bietet der GGFG -Linker im Blutkreislauf eine höhere Stabilität, wodurch die unbeabsichtigte Nutzlastfreisetzung minimiert und die Arzneimittelsicherheit verbessert wird. In ähnlicher Weise bleibt der VC -Linker in Plasma stabil und fördert das Arzneimittel effektiv in Tumorzellen, um eine gezielte Abgabe zu gewährleisten.
Da spaltbare Linker im Mechanismus unterschiedlich sind, ist die Auswahl des richtigen Spaltsystems für wirksame Drogentests von entscheidender Bedeutung. Zu den häufigen In -vitro -Testsystemen für die Freisetzung von Nutzlast gehören angesäuertes Leber -Homogenat (pH 5,0–6,0), angesäuerte Leber -S9 -Fraktion (pH 5,0–6,0), Leberlysosomen, Tumorzellen und spezifische Enzyme wie Cathepsins B, M und L, L, Glucuronidase, Glutathion (GSH) und Legumain. Die Auswahl des Systems hängt davon ab, dass der Testtyp des Tests getestet wird
Nicht - spaltbare Linker
Nicht - spaltbare Linker hängen von der vollständigen Aufschlüsselung von ADC -Antikörpern durch zytoplasmatische und lysosomale Proteasen ab, wodurch letztendlich die Nutzlast freigesetzt wird, die an ein Antikörperabbauprodukt angeschlossen ist. Ihre Wirksamkeit hängt jedoch stark auf hoher Antigenexpression in Tumorzellen und die starke Internalisierungsfähigkeit des konjugierten Arzneimittels ab, um eine effiziente Nutzlastfreisetzung zu gewährleisten.
Für In -vitro -Studien können Testsysteme wie angesäuertes Leberhomogenat, angesäuerte Leber -S9 -Fraktion und Lysosomen die Antikörperkomponente effektiv beeinträchtigen und die Nutzlastfreisetzung erleichtern. Diese Systeme sind für die Beurteilung der pharmakokinetischen Eigenschaften von ADCs mithilfe nicht - spaltbarer Linker unerlässlich.
Schlüsselwörter: ADC -Linker, Payload -Release, Leber -Lysosom, Lysosomalstabilität, Lysosomenkatabolismus, Cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD
Postzeit: 2025 - 03 - 21 12:00:09