Menschliche und tierische Galle aus leerer biologischer Matrix für die bioanalytische Methodeentwicklung und die bioanalytische Methode Validierung

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2 leere Biomatrix

Verschiedene Arten vonBiologische Matrizen, einschließlich leeres Vollblut, Serum, Plasma, GalleMilch, Urin, Kot, Darminhalt, viszerales Organ, Glaskörper Humor, wässriger Humor, Cerebrospinalflüssigkeit usw., die von gesunden Probanden oder gesunden experimentellen Tieren gesammelt werden, werden gemeinsam als leere biologische Matrizen bezeichnet.

3 Die Notwendigkeit, leere biologische Matrizen in präklinischen Studien zu verwenden

In Präklinische Drogenforschung, leere biologische Matrix ist der Eckpfeiler für die Feststellung und ValidierungBiologische Analysemethoden. Durch die Verwendung von Blindmatrizen von gesunden Probanden oder experimentellen Tieren können Forscher Kalibrierungsstandards und Qualitätskontrollproben genau herstellen, die Spezifität, Sensitivität, Präzision und Matrixeffekte analytischer Methoden bewerten und die Zuverlässigkeit der Quantifizierungsergebnisse der Arzneimittelkonzentration sicherstellen.

4 Biologische Methode Validierung und Einrichtung und Anwendung einer leeren biologischen Matrix

Gemäß den FDA/EMA -Richtlinien müssen bei der Einrichtung und Validierung biologischer Matrixanalysemethoden leere biologische Matrizen verwendet werden, um die Genauigkeit und Zuverlässigkeit der Analysemethode sicherzustellen. Insbesondere bei der LC - MS/MS -Analyse können Unterschiede in Matrixkomponenten aus verschiedenen Quellen die Ionisierungseffizienz signifikant beeinflussen. Blindmatrix wird hauptsächlich zur Herstellung von Kalibrierungsstandards verwendet, wodurch Qualitätskontrollproben zur Untersuchung der Spezifität, Selektivität, Präzision, Genauigkeit, Matrixeffekte, Wiederherstellungsrate, Stabilität, Verdünnungslinearität, Interferenzeffekte usw. von analytischen Methoden vorbereitet werden. Der Selektivitäts- und Matrixeffekt der Erkennungsmethode erfordern höhere Anforderungen für die Leermatrix.

5 Anwendungsszenarien der Gallenblankmatrix in der Arzneimittelentwicklung

Künstliche Gallenmatrix (Simulierte Gallenmatrix)ist eine synthetische Lösung, die natürliche Gallenkomponenten simuliert und für die Forschung des Arzneimittelstoffwechsels, Toxikologie und biologischer Analyse verwendet wird.Gallenblähermatrixhat einen wichtigen Anwendungswert in den folgenden Szenarien der Arzneimittelentwicklung: pharmakokinetische (PK) Studien zu Hepatobilius -Systemmedikamenten, Absorptions- und Erstpass -Metabolismusstudien mit oralen Arzneimitteln, Arzneimittel -Gallensäure -Wechselwirkungsstudien, Hepatotoxizitätsbewertung und Gallenstudien sowie Entwicklung biologischer Analysemethoden (LC - MS/MS/MS).

6 Medikamente für Lebersysteme

Bei der Entwicklung von Arzneimitteln für das Lebersystem spielt die Gallenblasenmatrix eine unersetzliche Rolle als standardisiertes In -vitro -Simulationssystem in pharmakokinetischen (PK), toxikologischen und biologischen Analyseforschung.

6.1 Bewerten Sie die Gallenausscheidungseigenschaften von Medikamenten

Erforschung von Hepatointtestinalkreislauf: Galle ist einer der wichtigsten Wege für die Ausscheidung von Medikamenten und deren Metaboliten. Durch die Verwendung künstlicher Gallenmatrix können die Konzentrationsveränderungen von Arzneimitteln in Galle simuliert werden, um zu bewerten, ob sie durch den hepatischen Darmkreislauf reabsorbiert werden.

GALE CLEARance Rate Bestimmung: Für Medikamente, die aktiv durch Galle (wie Statine und bestimmte Antibiotika) ausgeschieden werden, kann künstliche Galle (simulierte Galle) dazu beitragen, ihre Clearance -Effizienz zu quantifizieren und das Dosierungsschema zu optimieren.

6.2 Untersuchen Sie die Wirkung von Gallensäuren auf die Arzneimittelabsorption

Solubilisierungseffekt: Gallensäuren können die Auflösung und Darmabsorption lipophiler Arzneimittel wie Vitamin D fördern. Künstliche Gallen können verschiedene Gallensäurezusammensetzungen simulieren und ihre Auswirkungen auf die Arzneimittelbioverfügbarkeit bewerten.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimittelgallensäure: Einige Medikamente (wie Liraglutid) können mit Gallensäuretransportern (wie BSEP, MRP2) konkurrieren, und künstliche Gallen können verwendet werden, um solche Wechselwirkungen zu untersuchen, um mögliche Risiken für Bile -Stase zu vermeiden.

6.3 Risikobewertung der Hepatotoxizität und Cholestase

Das medikamenteninduzierte Cholestase -Modell: Künstliche Galle kann pathologische Erkrankungen wie Gallengangsobstruktion und Hyperbilirubinämie simulieren und werden verwendet, um festzustellen, ob Arzneimittel die Gallenfluss- oder Schäden Gallengangszellen beeinträchtigen.

Biomarker -Analyse: Durch Zugabe spezifischer Komponenten wie Bilirubin, Gallensäuren und entzündlichen Faktoren können die Auswirkungen von Arzneimitteln auf Gallenkomponenten bewertet und die klinische Sicherheit vorhergesagt werden.

6.4 ethische und praktische Vorteile des Ersetzens der natürlichen Galle

Die Beantwortung des Problems der Stichprobenknappheit: Die natürliche Galle muss durch invasive Methoden wie die Gallengangkatheterisierung erhalten werden, während künstliche Galle unendlich vorbereitet werden kann, um ethische Einschränkungen zu vermeiden.

Batch -Konsistenz: Die Zusammensetzung der künstlichen Matrix (simulierte Matrix) ist kontrollierbar und verringert den Einfluss individueller Unterschiede in der natürlichen Galle auf experimentelle Ergebnisse.

6.5 Unterstützung der Entwicklung von LC - MS/MS biologischen Analysemethoden

Korrektur der Matrixeffekt: Die komplexe Zusammensetzung der natürlichen Galle (hohe Gallensalze, Phospholipide, Pigmente) kann leicht zu einer Ionenunterdrückung oder Verbesserung der LC - MS/MS -Analyse führen. Die künstliche Gallenmatrix (simulierte Gallenmatrix) kann einen stabilen Hintergrund liefern, Methodenempfindlichkeit und Genauigkeit optimieren.

7 Cross -Artenforschung

Die Zusammensetzung von Galle variiert stark zwischen verschiedenen Tieren (Ratten, Hunde, Affen) und künstliche Gallen können Artenunterschiede standardisieren und die Translatabilität präklinischer Daten verbessern.

7.1 Cynomolgus Monkey Galle (NHP Galle)

Die Galle des Cynomolgus -Affen ist der des Menschen in Bezug auf die Zusammensetzung (wie Gallensäureprofil) und die Wirkstofftransporterexpression (wie BSEP, MRP2) sehr ähnlich, wodurch es zum gold -Standard -nicht - menschlichen Primatenmodell zur Bewertung der Wechselwirkungen zwischen Leber und Arzneimittel -Säure -Säure ist.

7.2 Beagle Hunde Galle

Der Phospholipidgehalt in Beagle -Galle ist relativ hoch, wodurch er für die Untersuchung der Gallenausscheidung und der gallensalzabhängigen Absorption lipophiler Arzneimittel geeignet ist. Die Unterschiede in der Gallensäurezusammensetzung zwischen Beagle und Menschen erfordern jedoch eine Kalibrierung durch künstliche Matrizen.

7.3 SD -Ratten Galle

Das Gallensammlungsvolumen von SD -Ratten ist relativ groß (~ 1 ml/Zeit), was häufig für Studien zur hepatischen Darmkreislauf- und Arzneimittel -Hepatotoxizitätsstudien verwendet wird. Es ist jedoch zu beachten, dass ihre hohe Bilirubin -Grundlinie die LC - MS/MS -Analyse beeinträchtigen kann.

7.4 ICR/CD - 1 Maus Galle

CD - 1 -Maus hat ein kleines Gallenvolumen (50 - 200 μl), wodurch sie für die Untersuchung der Mechanismen von Genmodifikationsmodellen (wie dem FXR/PXR -Weg) geeignet sind. Zur Anpassung sind jedoch Mikroquantifizierungstechniken erforderlich.

7.5 C57BL/6 Maus Galle

C57BL/6 -Maus werden üblicherweise in Modellen mit Stoffwechselerkrankungen verwendet, und Veränderungen in ihrer Gallenzusammensetzung können pathologische Bedingungen widerspiegeln, wobei die Verwendung künstlicher Gallenmatrix zur Simulation der Pathologie erforderlich ist.

Die obigen Modelle müssen mit künstlicher Gallenmatrix kombiniert werden, um Speziesunterschiede zu kontrollieren und die Vergleichbarkeit von LC - MS/MS -Methoden der Kreuzspezies zu optimieren.

Abschluss

Die künstliche Gallenmatrix als Schlüsselinstrument zur Simulation der Funktion der natürlichen Galle spielt eine unersetzliche Rolle bei der Entwicklung von hepatobilen Medikamenten. Durch die Standardisierung der Gallenzusammensetzung verschiedener Arten (wie Cynomolgus -Affen, Beagle -Hunde, SD -Ratten, CD - 1 -Ratten, C57BL/6 -Ratten) befasst sich die künstliche Gallenmatrix wirksam Kernprobleme wie ethische Grenzen, individuelle Unterschiede und pathologische Zustandssimples der natürlichen Samples, die den zuverlässigen und translativen Wert und den Übersetzungswert der Drogenstaat simuliert.

Mit der Entwicklung der Präzisionsmedizin kombiniert die künstliche Gallenmatrix pathologische spezifische Komponenten und mikrofluidische Technologie weiter, um die Mikroumgebung für Leber und Gallenblasen dynamisch zu simulieren, was eine stärkere Unterstützung für die innovative Arzneimittelentwicklung bietet.

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Referenz

Li T, Chiang Jy. Gallensäuresignalisierung bei metabolischen Erkrankungen und medikamentösen Therapie. Pharmacol Rev. 2014 Okt; 66 (4): 948 - 83. Doi: 10.1124/pr.113.008201. PMID: 25073467; PMCID: PMC4180336.