Ligila fendado kaj ŝarĝa liberigo en ADC -drogoj
Antikorpoj - Konjugacioj pri Drogoj (ADCoj) dependas de specialaj ligiloj, kiuj konektas celantajn antikorpojn al malgrandaj - molekulaj toksinaj ŝarĝoj. Ĉi tiuj ligiloj estas kategoriitaj kiel lertaj aŭ ne - fendeblaj, depende de kiel ili degelas en la ĉelo.
Kleraj Ligiloj
Klarigeblaj ligiloj estas desegnitaj por esti kemie malstabilaj, utiligante diferencojn inter eksterĉelaj kaj intracelulaj kondiĉoj kiel pH -niveloj kaj redox -potencialo. Ili ankaŭ povas esti enzimatike degraditaj ene de lisosomoj.
Kemie fendeblaj ligiloj ĉefe inkluzivas acidajn - sentemajn ligilojn (kiel ekzemple perileno aŭ karbonataj ligoj) kaj redukteblajn ligilojn (kiel disulfidaj ligoj). Acid - Sentemaj ligiloj rompiĝas en acidaj medioj, specife en endosomoj (pH 5,5–6.2) kaj lisosomoj (pH 4.5–5.0), ekigante liberigon de ŝarĝo.
Alia ŝlosila tipo de fendebla ligilo estas la enzimo - sentema ligilo, kiu estas detruita per intracelulaj hidrolitaj enzimoj. Inter ĉi tiuj, peptidaj - bazitaj ligiloj faciligas ADC -drogan internigon per endokitozo kaj dependas de lisosomaj katepsinoj por dispecigo. Komuna enzimo - Sentemaj ligiloj inkluzivas GGFG (Gly - Gly - Phe - Gly) kaj VC (Val - CIT) ligiloj. La GGFG -ligilo estas precipe respondema al katepsino L, kiu ebligas la preskaŭ kompletan liberigon de DXD de sia ADC ene de 72 horoj, dum Cathepsin B elmontras minimuman agadon en ĉi tiu procezo. Tamen, ambaŭ GGFG kaj VC -ligiloj spertas dispecigon per katepsino B en lisosomoj aŭ endosomoj de tumoraj ĉeloj, certigante efikan liberigon de drogoj.
Kompare kun acido - fendeblaj kaj glutationaj (GSH) - fendeblaj ligiloj, la GGFG -ligilo ofertas pli grandan stabilecon en la sangofluo, minimumigante neintencitan ŝarĝon kaj plibonigante drogan sekurecon. Simile, la VC -ligilo restas stabila en plasmo kaj efike liberigas la drogon en tumoraj ĉeloj, certigante celitan liveradon.
Ĉar fendeblaj ligiloj varias en mekanismo, elekti la dekstran fendan sistemon estas kerna por efika drogtestado. Common in vitro test systems for payload release include acidified liver homogenate (pH 5.0–6.0), acidified liver S9 fraction (pH 5.0–6.0), liver lysosomes, tumor cells, and specific enzymes such as cathepsins B, M, and L, glucuronidase, glutathione (GSH), and legumain. La elekto de sistemo dependas de la tipo de ligilo testita
Ne - fendeblaj ligiloj
Ne - fendeblaj ligiloj dependas de la kompleta rompo de ADC -antikorpoj per citoplasmaj kaj lisosomaj proteazoj, finfine liberigante la ŝarĝon ligitan al antikorpo -degenera produkto. Tamen, ilia efikeco dependas multe de alta esprimo de antigenoj en tumoraj ĉeloj kaj la forta interna kapablo de la konjugita drogo por certigi efikan ŝarĝon.
Por studoj in vitro, testaj sistemoj kiel acidigita hepato -homogenato, acidigita hepata S9 -frakcio, kaj lisosomoj povas efike degradi la antikorpan komponenton, faciligante liberigon de ŝarĝo. Ĉi tiuj sistemoj estas esencaj por taksi la farmacokinetikajn proprietojn de ADC -oj per ne - fendeblaj ligiloj.
Ŝlosilvortoj: ADC -ligilo, ŝarĝa liberigo, hepata lisosomo, lisosoma stabileco, lisosoma katabolismo, kathepsino B, DS8201A, GGFG - DXD
Afiŝotempo: 2025 - 03 - 21 12:00:09