Ŝlosilvortoj: drug-drug interaction (DDI), cytochrome p450 (CYP450 enzyme), udp-glucuronosyltransferase (UGT), Enzyme inhibition, CYP450 enzyme metabolic phenotyping study, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.
- IPHase Produce
|
Produkta Nomo |
Specifo |
|
Homaj CYP -rekombinaj enzimoj |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
Homaj UGT -rekombinaj enzimoj |
|
|
0,5 ml, 5mg/mL |
|
|
0,5 ml, 5mg/mL |
|
|
0,5 ml, 5mg/mL |
|
|
0,5 ml, 5mg/mL |
|
|
0,5 ml, 5mg/mL |
|
|
0,5 ml, 5mg/mL |
|
|
0,5 ml, 5mg/mL |
|
|
0,5 ml, 5mg/mL |
|
|
0,5 ml, 5mg/mL |
|
|
0,5 ml, 5mg/mL |
|
|
0,5 ml, 5mg/mL |
|
|
0,5 ml, 5mg/mL |
NOTO: CYP -enzimoj estas kutime uzataj kunNADPH -Regenerada Sistemo/ NADPHKajPBS
UGT -enzimoj estas kutime uzataj kunUGT -Kuba Sistemokaj PBS.
Metabolismo ludas gravegan rolon en la sorto de drogoj, influante ilian disponon tra la korpo kaj tiel influas celan ekspozicion kaj efikon. Ĉi tio ĉefe okazas en la hepato, sed ĝi povas okazi ankaŭ en ekstrahepataj organoj. Lastatempaj studoj malkaŝis la ekziston kaj funkcian signifon de drogaj metaboligaj enzimoj (DME) en la cerbo.Citokroma P450 -enzimo (CYP)KajUDP - Glucuronosiltransferase (UGT) estas ankaŭ ŝlosilaj partoprenantoj en drogaj biotransformoj ene de la centra nerva sistemo (CNS).
- Citokroma P450 (CYP)
Citokroma P450 regas la metabolon de fazo I (oksidado, redukto, hidrolizo), respondecante pri pli ol 75% de la metabolo de drogoj. Ŝlosilaj subtipoj inkluzivas CYP3A4 (50% drog -metabolo) kaj CYP2D6 (20% drog -metabolo). CYP konvertas lipofilajn drogojn en polusajn metabolitojn, antaŭenigante ekskrecion.
Primaraj hepatocitoj estas hepatocitoj izolitaj rekte de homa aŭ besta hepato, kaj fariĝis la preferata modelo por esplorado pri drogaj metaboloj pro ilia konservado de sendifekta CYP -enzima agado kaj fiziologia graveco. La primara hepatocita modelo estas la plej vaste akceptita taksadmodelo por CYP -enzima indukto en industrio, akademioj kaj reguligaj agentejoj. Kiel ĉela sistemo, homa hepatocito estas kunmetita de nukleaj riceviloj, CO -aktivigiloj kaj inhibidores, celaj genoj kaj iniciatintoj, same kiel drogaj metaboligantaj enzimoj kapablaj de tiuj de la hepato kaj povas efike simuli la indukton de kandidataj drogoj kaj iliaj metabolitoj.
- UDP - Glucuronosiltransferase (UGT)
UDP - glukuronosiltransferasoj estas primara fazo ⅱ Enzimo, kiu uzas glukuronan acidon kiel donacanton de sukero por katalizi la ligadon de glukurona acido kun ekzogenaj substancoj kaj polusaj grupoj, antaŭenigante ĝian malplenigon. Homa UGT estas vaste distribuita kaj esprimita en histoj kiel la hepato, malgranda intesto, reno, stomako kaj pulmoj. La hepato estas la ĉefa organo en la homa korpo, kiu spertas glukuronajn acidajn ligajn reagojn, kaj plej multaj UGT -subtipoj estas esprimitaj en la hepato. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, kaj UGT2A1 estas distribuitaj en ekstrahepataj histoj, kaj la glukurona acida liganta reago okazanta en ekstrahepataj histoj rilatas ĉefe al la absorbo kaj ekskrecio de drogoj.
- Ŝlosilaj aplikoj en drog -disvolviĝo
En vitro -kribra modelo: CYP aŭ UGT -enzimoj kiel hepataj mikrosomoj/ primaraj hepatocitoj estas uzataj por eksperimentoj pri hepato -mikrosomaj/ hepatocitoj por taksi la metabolan indicon kaj duonon - vivon de kandidataj drogoj, kaj tiam taksi la metabolan stabilecon de kandidataj drogoj (kiel cip3a4 -inhibicio -eksperimento). Uzante genajn redaktitajn ĉelojn por antaŭdiri klinikajn metabolajn diferencojn.
Drogo - Interagado pri Drogoj (DDI)Studo: Kondutu CYP -inhibiciajn eksperimentojn por detekti ĉu kandidataj drogoj malhelpas ŝlosilajn CYP -enzimojn (kiel CYP3A4, CYP2C9) kaj antaŭdiras klinikan DDI -riskon. Konduki UGT -inhibiciajn eksperimentojn por taksi la efikon de drogoj sur UGT -agado. Detektante la induktan efikon de drogoj sur CYP/UGT per primara hepatocita analizo.
Disvolviĝo de biologiaj analizaj metodoj: La studo de CYP kaj UGT -enzimoj ludas kritikan rolon en bioanaliza metodo -disvolviĝo kaj validumado por drogaj metaboloj kaj farmacokinetiaj (DMPK) studoj. Uzu biologiajn matricojn enhavantajn CYP/UGT -metabolitojn (kiel galo kaj plasmo) por taksado de matricaj efikoj, optimumigu metodojn LC - MS/MS, kaj evitu efikojn de inhibicio/plibonigo de jonoj.
Esploro pri genetika polimorfismo: UGT1A1 kaj aliaj genoj, kiuj kontrolas UGT -enziman esprimon, estas gravaj genoj implikitaj en homaj metabolaj cikloj. Kun la disvolviĝo de farmacogenomiko, oni trovis, ke ilia genetika polimorfismo rilatas al iuj niveloj de metabolo de drogoj, kiuj siavice efikas sur la okazo, disvolviĝo kaj kuracado de malsanoj kaj multaj aliaj aspektoj.
Studo pri specioj diferencoj: Komparu la diferencojn en CYP -enzima agado de primaraj hepatocitoj kiel homoj, ratoj, kaj hundoj, kaj optimumigu la transiran strategion de preklinika ĝis klinika uzo.
- Enzima inhibicio
CYP -enzimo mediaciitaenzima inhibiciorilatas al la fenomeno, kie iuj komponaĵoj povas malhelpi la aktivecon de certaj metabolaj enzimoj de CYP450, rezultigante malrapidan metabolon, reduktitan malpliiĝon kaj pliigitan eksponon de certaj drogoj kiam uzata en kombinaĵo, tiel kaŭzante sekurecan danĝeron. Laŭ la malsamaj mekanismoj de inhibicio, la inhibicia efiko de drogoj sur CYP450 -enzimoj povas esti dividita en reverteblan inhibicion kaj tempon - dependa inhibicio (TDI). Tempo -dependa inhibicio, ankaŭ konata kiel neinversigebla inhibicio, ĝenerale rilatas al la formado de komplekso inter kandidata drogo kaj CYP -enzimo per kovalentaj ligoj, rezultigante neinversigeblan enzimon -inaktivigon. La inhibicia efiko de la inhibilo sur la enzimo ne tuj malaperas post kiam la inhibilo estas forigita, sed elmontras tempon - dependaj trajtoj.
- CYP450 Enzima Metabola Fenotipa Studo
Nuntempe estas tri ĉefaj metodoj por identigi la enziman metabolan fenotipon de CYP450: selektema inhibicia metodo, rekombinanta homa CYP450 -izoenzima metodo kaj korelacia analiza metodo. Selektema inhibicia metodo povas esti dividita en kemian inhibician metodon kaj antikorpan inhibician metodon. Ĝi implikas mezuri la metabolan aktivecon de homaj hepataj mikrosomoj sur drogoj kun kaj sen aldono de serio de CYP450 -enzimaj subtipaj selektemaj kemiaj inhibidores aŭ antikorpoj, por esplori ĉu la metabolo de drogoj estas tuŝita de la selektema inhibicio de CYP450, la inhibicio de CYP450, la inhibicio de CYP450, la inhibicio de la metabolo de la metabolo de la metabolo, fenotipo. Inter ili, kemia inhibicia metodo estis vaste uzata pro sia simpla operacio kaj malalta kosto.
- Konkludo
CYP -enzimoj kaj UGT -enzimoj, kiel la kernaj enzimaj sistemoj de drog -metabolo respektive regas fazon I (oksidado, redukto) kaj fazo II (glukuronidado), profunde influante la efikecon, toksecon kaj personecan uzon de drogoj. Subtipoj kiel CYP3A4 kaj CYP2D6, kune kun enzimoj kiel UGT1A1 kaj UGT2B7, formas kompleksan metabolan reton. Iliaj agadaj diferencoj (kiel gene -polimorfismo kaj specioj de specioj) povas esti precize analizitaj per primaraj hepatocitoj -modeloj kaj LC - MS/MS -teknologio, provizante ŝlosilajn subtenojn de datumoj por disvolviĝo de drogoj.
Referenco
Zhang, M., Rottschäfer, V., & Cm de Lange, E. (2024). La ebla efiko de CYP kaj UGT -drogo - metaboligantaj enzimoj sur cerba celata ejo -ekspozicio al drogoj. Recenzoj pri Drogaj Metaboloj, 56(1), 1 - 30.
Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005). Citokroma P450 (CYP) kaj UDP - Glucuronosiltransferase (UGT) enzimoj: Rolo en drog -metabolo, polimorfismo kaj identigo de ilia implikiĝo en drog -metabolo. En Progreso en Farmacia kaj Biomedika Analizo (Vol. 6, pp 295 - 336). Elsevier.
Afiŝotempo: 2025 - 05 - 08 11:36:07