Mikrosomoj: La preferata in vitro -metabola modelo por neklinika esplorado pri drogoj

Mikrosomoj: La preferata in vitro -metabola modelo por neklinika esplorado pri drogoj

Mikrosomoj: Difino kaj Funkcioj

Plejofte, mikrosomoj rilatas al sferaj, vezikaj membranaj strukturoj proksimume 100 nm en diametro, formitaj de la mem - fandado de fragmenta endoplasma retikulo (ER) dum ĉela homogenigo kaj diferenca centrifugado. Ĉi tiuj estas heterogenaj asembleoj enhavantaj du fundamentajn komponentojn: ER -membranoj kaj ribosomoj. Mikrosomoj estas ĉefe riĉigitaj per citokromaj enzimoj P450 (CYP450) oksidasa, kiuj ludas pivotan rolon en oksida metabolo kaj estas ŝlosilaj enzimoj en procezoj de metabolo de drogoj.

In vitro, mikrosomoj konservas la esencajn funkciojn de la ER, inkluzive de proteina sintezo, proteina glicosilado kaj lipida biosintezo, provizante vershavan ilon por studi diversajn biokemiajn kaj farmakologiajn procezojn.

Figuro 1: Mikrosomoj (Fonto: Interreto)

1. Ŝlosilaj organoj en drog -metabolo

Droga metabolo rilatas al la kemiaj ŝanĝoj, kiujn drogoj suferas en la korpo, rezultigante strukturajn modifojn. Ĉi tiu procezo, ankaŭ konata kiel biotransformado, okazas ĉefe en organoj kiel la hepato, renoj, pulmoj, stomako, intestoj kaj haŭto. Inter ĉi tiuj, la hepato estas la ĉefa loko de drog -metabolo, sekvita de la renoj kiel la dua plej signifa organo.

Ene de la hepato, drogo - metaboligantaj enzimoj katalizas strukturajn transformojn, kiuj ĝenerale povas esti klasifikitaj en du fazojn: Fazo I -metabolo kaj fazo II -metabolo.

• Fazo I -metabolo (Fazo I -reago): Ĉi tiu fazo implikas oksidajn, reduktajn aŭ hidrolitajn reagojn, kiuj generas interajn produktojn, ofte inkluzive de elektrofilaj grupoj kaj oksigenaj radikaloj. Ĉi tiuj reagoj povas konduki al hepatotoxicidad.
• Fazo II Metabolismo (Fazo II -reago): Ĉi tiu fazo konsistas el konjugaj reagoj, kiuj ĉefe servas por detoxigi drogojn. Post metabolo, plej multaj drogoj perdas sian farmakologian agadon, kvankam minoritato povas fariĝi aktivaj terapiaj agentoj.

La hepato manipulas proksimume 70% - 80% de la tuta drog -metabolo, substrekante ĝian centran rolon en biotransformado.

Krom la hepato, la renoj kontribuas signife al drog -metabolo, respondecante pri ĉirkaŭ 10% - 20% de la tuta metabola agado. La renoj ekskludas drogojn kaj siajn metabolitojn per filtrado kaj sekrecio. Tamen, ilia kapablo pri ekskrecio de drogoj estas limigita, kio povas konduki al amasiĝo de certaj drogoj kaj ebla tokseco.

Preter la hepato kaj renoj, aliaj organoj kiel la intestaj enzimaj sistemoj kaj la pulmoj ankaŭ ludas rolon en influado de drogaj absorbado, distribuo kaj metabolo, kvankam en plej malgranda mezuro.

Figuro 2: Reago katalizita de monooxigenase (Fonto: Interreto)

2. Ŝlosilaj enzimoj en drogaj metaboligantaj organoj

Kiel diskutite, drog -metabolo ĉefe dependas de la taŭga funkciado de diversaj enzimaj sistemoj en la hepato, renoj, gastrointestina vojo kaj aliaj organoj. Kompreni la enzimajn profilojn de ĉi tiuj organoj estas esenca por ampleksa studo pri procezoj de drogaj metaboloj.

Enzimoj implikitaj en drog -metabolo estas ĝenerale kategoriigitaj en du klasojn: mikrosomaj enzimaj sistemoj kaj ne - mikrosomaj enzimaj sistemoj.

• Mikrosomaj enzimaj sistemoj:
  Ĉi tiuj enzimoj estas ĉefe lokitaj en la lipofilaj membranoj de la endoplasma retikulo en hepataj ĉeloj kaj aliaj ĉeloj. La plej grava grupo de oksidaj enzimoj en hepataj mikrosomoj estas la hepata mikrosomaj miksaj - funkciaj oksidasa sistemo, ankaŭ konata kiel monooxigenazoj (CYP450). Ĉi tiuj enzimoj reprezentas la primaran vojon por metabolo de drogoj en la korpo, kapabla katalizi larĝan gamon de oksidaj reagoj. La biotransforma procezo katalizita de ĉi tiuj enzimoj postulas la implikiĝon de citokroma P450 (CYP450), koenzimo II, molekula oksigeno, mg²⁺, flavoproteinoj, ne - heme -feraj proteinoj kaj aliaj kakaktoroj.
  Aldone, UDP - glukuronosiltransferasoj (UGToj), ŝlosila komponento de fazo II -metabolo, ankaŭ ĉeestas sur la lumina flanko de la endoplasma retikulo, igante UGT -enzimojn parton de la mikrosoma sistemo.
• Ne - mikrosomaj enzimaj sistemoj:
  Ankaŭ konataj kiel enzimoj de tipo II, ĉi tiuj inkluzivas UGT -ojn, sulfotransferasojn (SULTS), glutationajn - s - transferasojn (GSTS), N - acetiltransferasojn (NATS), kaj aminoacidajn konjugajn enzimojn. Ne - mikrosomaj enzimoj ĉefe faciligas la metabolon de fazo II.

Preter sia fiziologia rolo en konservado de akvo kaj elektrolito kaj eltirado de endogenaj kaj ekzogenaj substancoj, la reno ankaŭ estas ŝlosila organo por metabolaj biotransformoj de Fazo I kaj Fazo II.

• Fazo I metabolo en la reno:
  Inkluzivas P450 -enzimojn, dehidrogenaseojn kaj diversajn monooxenaseojn, kvankam iliaj koncentriĝoj kaj agadoj estas signife pli malaltaj ol tiuj en la hepato, igante renan fazon I metabolo malpli reganta.
• Fazo II metabolo en la reno:
  Unue implikas UGTojn, Sultojn, GSTojn, NATojn kaj aminoacidajn konjugaciajn enzimojn, ludante ĉefan rolon en rena drog -metabolo.

La intesto, kiel unu el la plej grandaj digestaj organoj, ankaŭ ludas kritikan rolon en drog -metabolo. En la intesta vojo, multaj drogoj spertas metabolajn reagojn, kiuj transformas ilin en pli ekskreseblajn kaj eliminajn metabolitojn. Ĉi tiuj metabolaj procezoj okazas per du vojoj:

1. Enzimata metabolo ene de intestaj epitelaj ĉeloj, kiu implikas enzimojn kiel CYP450, UGTS, kaj lipase.
2. Mikrobia - mediata metabolo per intesta mikrobioto.

Kune, ĉi tiuj enzimataj sistemoj en malsamaj organoj certigas la efikan metabolon kaj malplenigon de drogoj, emfazante la kompleksecon kaj integriĝon de drogaj metabolaj vojoj en la korpo.

Tamen, kun la kontinuaj progresoj en medicino, inhalitaj drogoj akiris gravan atenton en la lastaj jaroj pro ilia rapida absorbo, rapida ekapero de agado kaj kapablo preterpasi unue - pasigi metabolon. Male al konvenciaj buŝaj drogoj, inhalitaj formuliĝoj liveras medikamenton rekte al la pulmaj histoj, evitante hepatajn unue - pasajn efikojn. Ĉi tio emfazas la gravecon esplori drogajn metabolojn ene de la pulmoj por inhalitaj formuliĝoj.

La pulmoj enhavas diversajn drogojn - metaboligantaj enzimoj, inkluzive de P450 -enzimoj, hidrolasoj, konjugaj enzimoj, monoaminaj oksidasoj kaj flavin - enhavantaj monooxigenaseojn. Inter ĉi tiuj, pulmaj P450 -enzimoj ludas kritikan rolon en la biotransformado de ksenobiotikoj, la senaktivigo de inhalitaj kemiaj karcinogenoj kaj detoxifado de pulmaj toksinoj.

Resume,Droga metabolo ene de la korpo estas tipe kunordigita procezo implikanta multoblajn organojn kaj enzimajn sistemojn. Tiel, dum la frua neklinika drog -disvolva fazo, selekti taŭgajn in vitro -modelojn estas kerna por ellasi metabolajn vojojn kaj identigi ŝlosilajn metabolajn enzimojn.

3. Modeloj de metabolo de drogoj en vitro: mikrosomoj

Kompare kun studoj en vivo metabolo, in vitro -studoj minimumigas interferon de fiziologiaj faktoroj, ebligante la rektan observadon de interagoj inter drogoj kaj enzimoj. Sekve, in vitro -metabolaj modeloj fariĝis la preferata elekto dum frua drog -disvolviĝo. Oftaj modeloj por studoj pri in vitro -metabolo inkluzivas mikrosomojn, S9 -frakciojn, citosolon, histajn homogenojn kaj primarajn ĉelojn. Konsiderante, ke la hepato estas la ĉefa loko de drog -metabolo, hepataj ĉeloj kaj iliaj subcelaj komponentoj -kiel hepataj mikrosomoj, hepataj S9-estas la primaraj modeloj por studado de drogaj metaboloj.

Mikrosomoj, specife, estas vezikaj membranaj strukturoj derivitaj de fragmenta endoplasma retikulo, kiu mem - kunvenas dum ĉela homogenigo kaj diferenca centrifugado. Ili estas vaste distribuitaj en organoj kiel la hepato, renoj, intestoj kaj pulmoj. Ĉar mikrosomoj enhavas enzimojn de fazo I kiel citokromaj P450 (CYP450) kaj fazo II enzimoj kiel UGToj kaj Sultoj, ili ampleksas larĝan gamon de metabolaj vojoj por diversaj drogoj. Tiel, selekti histon - specifaj mikrosomoj estas kritika paŝo en esplorado pri in vitro -drogo -metabolo.

Plue, laŭ la teknikaj gvidlinioj por neklinikaj farmacokinetiaj studoj de drogoj, eksperimentaj bestoj kiel musoj, ratoj, kunikloj, pintoj, hundoj, miniaturaj porkoj kaj simioj estas ofte uzataj. Por novigaj drogoj, almenaŭ du specioj devas esti uzataj, kaj unu estas ronĝulo kaj la alia ne - ronĝula specio. Preter bestospecioj, humanigitaj materialoj -kiel homaj hepataj mikrosomoj-estas ankaŭ emfazitaj kiel ŝlosilaj iloj por neklinikaj ADME -studoj. Sekve, elekti mikrosomojn el multoblaj specioj, inkluzive de homoj, estas pivota konsidero en esplorado pri drogaj metaboloj.

En lumo de ĉi tio,IPHASE, kiel ĉefa provizanto de in vitro -biologiaj reagentoj, sukcese disvolvis mikrosomajn produktojn derivitajn de diversaj histoj de multoblaj specioj, inkluzive de homoj, simioj, hundoj, ratoj kaj musoj. Ĉi tiuj produktoj ofertas ampleksan gamon de ebloj por studoj pri diferencoj de specioj, metabolan stabilecon, inhibicion de P450 kaj metabolan enzimon.

Kun striktaj kvalitkontrolaj mezuroj, Iphase certigas produktan fidindecon, helpante klientojn ŝpari tempon kaj plibonigi efikecon. IPHase -mikrosomoj estas la ideala elekto por in vitro neklinika esplorado.

Avantaĝoj de Ifase Mikrosomaj Produktoj:

• Plenumo:Ĉiuj histoj uzataj en produktado estas aĉetitaj per atestitaj kanaloj kun klara trakurebleco.
• Sekureco:Produktaj histoj estas provitaj pri patogenoj por certigi produktan kvaliton kaj sekurecon.
• Altkvalita:Produktoj spertas rigorajn internajn kvalitajn kontrolojn, certigante grandajn batajn grandecojn kun minimuma inter - batita variaĵo.
• Agordebleco:Tajloritaj mikrosomaj produktoj de specifaj specioj aŭ histoj haveblas por plenumi unikajn klientajn postulojn.

Utiligante jarojn de R & D -kompetenteco,IPHASElanĉis Altajn - Finajn Esplorajn Reagojn tra multnombraj kampoj kaj kategorioj. Ĉi tiuj produktoj servas kiel esencaj iloj por frua - Etapa Droga Disvolviĝo, ofertante novajn materialojn, metodojn kaj teknikojn por esplori vivsciencojn. Ili ankaŭ provizas oportunajn solvojn por studoj pri genetika tokseco en manĝaĵoj, farmaciaĵoj kaj kemiaĵoj.

Ni antaŭĝojas subteni esploristojn per niaj novigaj kaj fidindaj produktoj!



Alklaku la dekstran butonon por kontakti nin！