In vitro -takso de in vitro -drog -transportilo: Esplorante la rolojn de ABC -veziketoj kaj SLC -transportaj ĉeloj

Ŝlosilvortoj: ATP - Liganta Kasedo (ABC), ABC -transportilo, SLC -transportilo, membrana vezikulo, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2 - K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, Caco - 2, Gvidilo de OATP1, MDCK -ICC2, Gvidado de Oatp1, MDCK. Moku, moku SLC -transportilon.

Produktoj de Iphase

Fono

En klinikaj aplikoj pacientoj ofte uzas multoblajn drogojn samtempe, kaj ĉi tiuj drogoj povas produkti drogajn interagojn de drogoj (DDI), kiuj povas kaŭzi gravajn adversajn reagojn aŭ ŝanĝi la efikecon de kuracado. DDI -takso kutime komenciĝas per in vitro -testado por identigi faktorojn kiuj povas influi drogajn dispoziciojn por ellasi eblajn DDI -mekanismojn kaj akiri kinetikajn parametrojn por plua studo. Drugaj metaboligaj enzimoj jam delonge estas la fokuso de DDI -esplorado. En la lastaj jaroj, kun la disvolviĝo de molekula biologia teknologio, oni faris signifajn progresojn en la studo de in vitro -drogaj transportiloj, kaj la graveco de in vitro -taksado de DDI -transportiloj altiris kreskantan atenton.

Transportistoj kaj iliaj roloj

Transportilo rilatas al transmembranaj proteinoj tra la ĉela membrano de diversaj histoj, kiuj mediacias la eniron kaj eliron de endogenaj aŭ ekzogenaj substancoj en kaj el biologiaj membranoj. In vitro -drog -transportilo estas ĝenerala termino por proteinoj, kiuj prenas drogojn kiel substratojn, ekzistas sur la ĉela membrana surfaco de histoj aŭ organoj, kaj ekprenas la funkcion de transmembrana drogo -transporto, ĉefe inkluzive de du familioj: la ATP - Liganta Kasedo (ABC)Superfamilio kaj soluta portanto superfamilio (SLC -transporto), kiuj regas la transmembranan drogan transportan procezon.

ABC -Transportistojestas ATP - dependaj transportiloj, kiuj aktive movas diversajn substratojn (t.e., jonoj, lipidoj kaj drogoj) tra ĉelaj membranoj, ofte kontraŭ koncentriĝaj gradientoj. Ili ludas ŝlosilajn rolojn en drog -rezisto, metabolo kaj ĉela sentoksiĝo.SLC -Transportilojestas plejparte malĉefaj aktivaj aŭ faciligitaj transportiloj, kiuj mediacias la movadon de solutoj kiel glukozo, aminoacidoj kaj neurotransmisiloj. Male al ABC -transportiloj, ili ne bezonas ATP rekte sed fidas je jonaj gradientoj.

Transportiloj, kiuj mediacias drog -elfluon, inkluzivas ĉefe P - glicoproteinon (P - GP), aŭ multi - drogan reziston 1 proteinon (MDR1), proteinon de rezistema kancero de mamo (BCRP). Ili estas membroj de la transporta familio de ATP - liganta kasedo (ABC), kiuj uzas la energion de hidrolizita ATP por transportado de drogoj kaj endogenaj substancoj. Transportiloj, kiuj mediacias la eniron de drogoj en la ĉelon, povas preni substratojn al la cela loko por praktiki farmakologiajn efikojn, kaj aparteni al la familianoj de la solutaj transportiloj, ĉefe inkluzive de organika anjono transportanta polipeptidon (OATPS), transportilojn de OATPS, organikajn (OAToj), multidrogajn kaj toksinajn proteinojn (Mates), organiki (OATS), OATS), OATS), OATS), OATS).

Ŝlosilaj transportiloj kaj iliaj roloj:

• -BSEP(Bila sala eksporta pumpilo):Kritika por sekrecio de acida acido en la hepato, BSEP -misfunkcio estas ligita al kolesta hepatmalsano. Drogo - Induktita -- BSEP -inhibicio povas kaŭzi hepatotoxicidad.
• -BCRP(Mama kancero -rezista proteino):BCRP influas la biodisponecon de kemioterapiaj kaj antiviraloj, eksportante substratojn el ĉeloj kaj influas placentan kaj sangan - cerban baron -penetron.
• -Mate1/mate2 - k(Proteinoj de eltiraj kaj toksaj eltiraj toksinoj):Situantaj en rena kaj hepataj histoj, Mate1 kaj Mate2 - K ekskretaj kationikaj drogoj, laborante sinergie kun Oct2 por mediacii renan sekrecion.
• -OATP1B1(SLCO1B1):Hepata konsumado -transportilo kritika por statina malplenigo. OATP1B1 plays a crucial role in mediating the uptake of endogenous compounds such as bilirubic acid, bilirubin, steroid-coupled compounds, and thyroid hormones, as well as the hepatic clearance of a wide range of clinical drugs such as statins, antibiotics, antivirals, and anticancer drugs.
• -OAT1(SLC22A6):Mediacias renan konsumadon de anioj, inkluzive de kontraŭviraloj kaj NSAIDoj, influante nefrotoxicidad -riskon.

Transporta inhibicio kaj DDI

Transporta inhibicioestas esenca aspekto de drog -disvolviĝo. Transporta inhibicio ludas pivotan rolon en drogoj - drogaj interagoj (DDI) influante la absorbadon, distribuon, metabolon kaj ekskrecion de ko - administritaj drogoj. Malpermeso de eflugaj transportiloj kiel MDR1 (P - GP) kaj BCRP povas redukti la ĉelan elfluon de drogoj, eble kaŭzante pli altajn intracelulajn kaj sistemajn koncentriĝojn. Simile, malhelpi konsumajn transportilojn kiel OATP1B1 povas malpliigi hepatan drogon, dum BSEP -inhibicio povas intermiksiĝi kun bilia acida transporto, pliigante la riskon de kolestazo. Aldone, transportiloj kiel Mate1, Mate2 - K, kaj OAT1, kiuj estas kernaj por rena drog -elimino, kiam inhibiciitaj, povas ŝanĝi rena ekskrecio kaj kontribui al akumulado de drogoj. In vitro -modeloj, inkluziveMDCK IIKajCaco - 2Ĉelaj linioj, estas vaste uzataj por taksi ĉi tiujn transportajn interagojn, havigante esencajn komprenojn pri DDI -potencialo dum disvolviĝo de drogoj.

In vitro -modeloj por transportaj studoj

Kompreni transportan funkcion kaj antaŭdiri transportilon - mediacii DDI -ojn dependas de specialaj ĉelaj modeloj. Esploristoj uzasHEK293 MOCKĈeloj kiel negativa kontrolo, certigante, ke iu ajn observita transporto ŝuldiĝas al la specifa transportilo. HEK293 MOCK provizas konsekvencan fonon, dum HEK293 -moko restas centra por validigi eksperimentan specifecon. Unu metodo uzasMembranaj veziketojde ĉeloj tro ekspresantaj transportilojn, ofte izolitajn de HEK293 -mokaj ĉeloj. Simile,Moku SLC -transportilonModeloj estas kritikaj por distingi specifan transportan agadon de nespecifa konsumado. Mokaj SLC -transportaj provoj konfirmas, ke observita substrata movado estas transportilo - dependa, kaj mokaj SLC -transportaj eksperimentoj plifortigas la fidindecon de la modelo. Ĉi tiu duobla aliro uzanta HEK293 -mokon kaj mokan SLC -transportilon plibonigas nian kapablon studi ATP - dependan transporton sen interfero de ĉela metabolo.

La ĉela linio Caco - 2, derivita de homa kolona karcinomo, estas alia norma modelo uzata por simuli intestan drogon. Ĝia kapablo diferenciĝi en enterocitoj - kiel ĉeloj, kiuj esprimas diversajn transportilojn - kiel P - GP kaj BCRP - faras ĝin senvalora por taksi ambaŭ drogajn permeabilecojn kaj eblajn interagojn.

Plie, transportilo - specifaj modeloj kiel homaj BCRP -esprimantaj ĉeloj ebligas la esploron pri substrata specifeco, la kineta konduto de transporto de drogoj kaj la mezuro en kiu inhibidores povas moduli transportan agadon. Kiam kombinitaj kun datumoj de vezikaj provoj, ĉi tiuj ĉelaj sistemoj donas ampleksajn komprenojn pri la dinamiko de transportilo - mediata drogo -dispozicio.

Konkludo

En resumo, kompreni transportajn interagojn estas esenca por optimumigi drogan sekurecon kaj efikecon. Transportiloj kiel MDR1 (P - GP), BCRP, kaj BSEP kune kun kaptilaj transportiloj kiel OATP 1B1 kaj OAT1 SLC -transportilo ludas kritikajn rolojn en drog -farmacokinetiko. La uzo de in vitro -modeloj inkluzive de MDCK II, Caco - 2, homaj BCRP -esprimantaj ĉeloj, kaj homa MDR1 Knockin MDCK II -ĉeloj provizas fortikan kadron por kompreni kiel transporta inhibicio povas influi drogajn drogajn interagojn kaj ĝeneralan drogan dispozicion. Ĉi tiuj komprenoj estas senvaloraj por optimumigi drogan efikecon kaj sekurecon en klinikaj agordoj.