Palabras clave: Drug - Drug Interaction (DDI), citocromo P450 (enzima CYP450), UDP - glucuronosiltransferasa (UGT), inhibición de enzima, enzima CYP450 enzimas Metabólica de fenotipado, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.
- Productos icase
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Nombre del producto |
Especificación |
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Enzimas recombinantes de CYP humanas |
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0.5 ml, 0.5nmol |
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Enzimas recombinantes UGT humanas |
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Nota: las enzimas CYP generalmente se usan conSistema de regeneración de NADPH/ BuhardillayPBS
Las enzimas UGT generalmente se usan conSistema de incubación de UGTy PBS.
El metabolismo juega un papel crucial en el destino de las drogas, afectando su eliminación en todo el cuerpo y, por lo tanto, impactando la exposición y el impacto del sitio objetivo. Esto ocurre principalmente en el hígado, pero también puede ocurrir en órganos extrahepáticos. Estudios recientes han revelado la existencia y la importancia funcional de las enzimas metabolizantes de fármacos (DME) en el cerebro.Enzima citocromo P450 (CYP)yUDP - glucuronosiltransferasa (UGT) También son participantes clave en la biotransformación de drogas dentro del sistema nervioso central (SNC).
- Citocromo P450 (CYP)
El citocromo P450 domina el metabolismo de la fase I (oxidación, reducción, hidrólisis), que representa más del 75% del metabolismo del fármaco. Los subtipos clave incluyen CYP3A4 (50% de metabolismo del fármaco) y CYP2D6 (20% de metabolismo del fármaco). CYP convierte fármacos lipofílicos en metabolitos polares, promoviendo la excreción.
Los hepatocitos primarios son hepatocitos aislados directamente del hígado humano o animal, y se han convertido en el modelo preferido para la investigación del metabolismo de los fármacos debido a su preservación de la actividad enzimática intacta de CYP y la relevancia fisiológica. El modelo de hepatocitos primarios es el modelo de evaluación más ampliamente aceptado para la inducción de enzimas CYP en la industria, la academia y las agencias reguladoras. Como sistema celular, los hepatocitos humanos están compuestos por receptores nucleares, activadores e inhibidores de CO, genes y promotores objetivo, así como enzimas metabolizantes de fármacos capaces de los del hígado y pueden simular efectivamente la inducción de fármacos candidatos y sus metabolitos.
- UDP - glucuronosiltransferasa (UGT)
UDP - Las glucuronosiltransferasas es una fase primaria ⅱ enzima que utiliza el ácido glucurónico como donante de azúcar para catalizar la unión del ácido glucurónico con sustancias exógenas y grupos polares, promoviendo su aclaramiento. El UGT humano se distribuye ampliamente y se expresa en tejidos como el hígado, el intestino delgado, el riñón, el estómago y los pulmones. El hígado es el órgano principal en el cuerpo humano que sufre reacciones de unión al ácido glucurónico, y la mayoría de los subtipos de UGT se expresan en el hígado. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10 y UGT2A1 se distribuyen en tejidos extrahepáticos, y la reacción de unión al ácido glucurónico que ocurre en los tejidos extrahepáticos se relaciona principalmente con la absorción y excreción de las drogas.
- Aplicaciones clave en el desarrollo de medicamentos
Modelo de detección in vitro: las enzimas CYP o UGT, como los microsomas hepáticos/ hepatocitos primarios, se utilizan para los experimentos de incubación de microsoma hepático/ hepatocitos para evaluar la tasa metabólica y la media de la vida de los medicamentos candidatos, y luego evaluar la estabilidad metabólica de los medicamentos candidatos (como los inhedores de cyp3a4). Uso de células editadas genéticas para predecir diferencias metabólicas clínicas.
Drug - Interacción de drogas (DDI)Estudio: Realice experimentos de inhibición de CYP para detectar si los fármacos candidatos inhiben las enzimas CYP clave (como CYP3A4, CYP2C9) y predicen el riesgo clínico de DDI. Realizar experimentos de inhibición de UGT para evaluar el efecto de los medicamentos en la actividad de UGT. Detección del efecto de inducción de los medicamentos sobre CYP/UGT a través del análisis de hepatocitos primarios.
Desarrollo de métodos de análisis biológico: el estudio de las enzimas CYP y UGT juega un papel crítico en el desarrollo y validación del método bioanalítico para el metabolismo de los fármacos y los estudios farmacocinéticos (DMPK). Utilice matrices biológicas que contengan metabolitos CYP/UGT (como biliar y plasma) para la evaluación del efecto matricial, optimice los métodos LC - MS/MS y evite los efectos de inhibición/mejora de iones.
Investigación del polimorfismo genético: UGT1A1 y otros genes que controlan la expresión de la enzimas UGT son genes importantes involucrados en los ciclos metabólicos humanos. Con el desarrollo de la farmacogenómica, se ha encontrado que su polimorfismo genético está relacionado con ciertos niveles de metabolismo fármacos, lo que a su vez afecta la ocurrencia, el desarrollo y el tratamiento de enfermedades y muchos otros aspectos.
Estudio sobre las diferencias de especies: compare las diferencias en la actividad enzimática de CYP de los hepatocitos primarios como humanos, ratas y perros, y optimice la estrategia de transición del uso preclínico a clínico.
- Inhibición enzimática
Enzima CYP mediadainhibición enzimáticase refiere al fenómeno donde ciertos compuestos pueden inhibir la actividad de ciertas enzimas metabólicas CYP450, lo que resulta en un metabolismo lento, una reducción de las tasas de eliminación y una mayor exposición de ciertos medicamentos cuando se usa en combinación, lo que representa un peligro de seguridad. Según los diferentes mecanismos de inhibición, el efecto inhibitorio de los fármacos sobre las enzimas CYP450 puede dividirse en inhibición reversible y inhibición dependiente del tiempo (TDI). La inhibición dependiente del tiempo, también conocida como inhibición irreversible, generalmente se refiere a la formación de un complejo entre un fármaco candidato y una enzima CYP a través de enlaces covalentes, lo que resulta en una inactivación enzimática irreversible. El efecto inhibitorio del inhibidor en la enzima no desaparece inmediatamente después de que se elimina el inhibidor, pero exhibe tiempo - Características dependientes.
- Estudio de fenotipado metabólico enzimático CYP450
En la actualidad, existen tres métodos principales para identificar el fenotipo metabólico enzimático de CYP450: método de inhibición selectiva, método de isoenzima CYP450 humano recombinante y método de análisis de correlación. El método de inhibición selectiva se puede dividir en el método de inhibición química y el método de inhibición de anticuerpos. It involves measuring the metabolic activity of human liver microsomes on drugs with and without the addition of a series of CYP450 enzyme subtype selective chemical inhibitors or antibodies, in order to investigate whether the metabolism of drugs is affected by the selective inhibition of CYP450 enzyme subtypes in human liver microsomes, calculate the relative inhibition percentage, and infer the Fenotipo metabólico enzimático CYP450. Entre ellos, el método de inhibición química se ha utilizado ampliamente debido a su operación simple y bajo costo.
- Conclusión
Las enzimas CYP y las enzimas UGT, como los sistemas de enzimas centrales del metabolismo de los fármacos, respectivamente, dominan las reacciones de fase I (oxidación, reducción) y de fase II (glucuronidación), que afecta profundamente la eficacia, la toxicidad y el uso personalizado de los fármacos. Subtipos como CYP3A4 y CYP2D6, junto con enzimas como UGT1A1 y UGT2B7, forman una red metabólica compleja. Sus diferencias de actividad (como el polimorfismo de genes y la especificidad de la especie) pueden analizarse con precisión a través de modelos de hepatocitos primarios y tecnología LC - MS/MS, proporcionando soporte de datos clave para el desarrollo de fármacos.
Referencia
Zhang, M., Rottschäfer, V. y CM de Lange, E. (2024). El impacto potencial de las enzimas metabolizantes del fármaco CYP y UGT - en la exposición al fármaco del sitio objetivo del sitio del cerebro. Revisiones de metabolismo de drogas, 56(1), 1 - 30.
Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K. y Alton, K. B. (2005). Enzimas citocromo P450 (CYP) y UDP - glucuronosiltransferasa (UGT): papel en el metabolismo de los fármacos, el polimorfismo e identificación de su participación en el metabolismo fármaco. En Progreso en análisis farmacéutico y biomédico (Vol. 6, pp. 295 - 336). Elsevier.
Tiempo de publicación: 2025 - 05 - 08 11:36:07