Linkeri lõhustamine ja kasulik koormus vabastamine ADC -ravimites
Antikeha - ravimkonjugaadid (ADC) tuginevad spetsiaalsetele linkeridele, mis ühendavad sihtimis antikehasid väikeste - molekuli toksiini kandekoormustega. Need linkerid liigitatakse lõhustatavateks või mitte - lõhustatavateks, sõltuvalt sellest, kuidas need rakus lagunevad.
Lõhustatavad linkerid
Lahutavad linkerid on konstrueeritud keemiliselt ebastabiilseks, kasutades ära rakuväliste ja rakusiseste tingimuste, näiteks pH tase ja redokspotentsiaali erinevusi. Neid saab lüsosoomides ka ensümaatiliselt lagundada.
Keemiliselt lõhustatavad linkerid hõlmavad peamiselt hapet - Happe -
Veel üks lõhustatava linkeri võtmetüüp on ensüüm - tundlik linker, mille lagundavad rakusisesed hüdrolüütilised ensüümid. Nende hulgas hõlbustavad peptiidid - põhinevad linkerid ADC ravimite sisestamist endotsütoosi kaudu ja loodavad lõhustumiseks lüsosomaalsetele katepsiinidele. Tavaline ensüüm GGFG linker reageerib eriti katepsiin L suhtes, mis võimaldab DXD peaaegu täielikku vabanemist oma ADC -st 72 tunni jooksul, samas kui katepsiin B on selles protsessis minimaalne aktiivsus. Kuid nii GGFG kui ka riskikapitali linkerid lõhustuvad katepsiin B abil lüsosoomides või kasvajarakkude endosoomides, tagades ravimi tõhusa vabanemise.
Võrreldes happega - lõhustatav ja glutatioon (GSH) - lõhustatavad linkerid pakuvad GGFG linker vereringes suuremat stabiilsust, minimeerides tahtmatut kasuliku koormuse vabanemist ja parandades ravimite ohutust. Sarnaselt jääb riskikapitali linker plasmas stabiilseks ja vabastab ravimi tõhusalt kasvajarakkudes, tagades suunatud kohaletoimetamise.
Kuna lõhustatavad linkerid erinevad mehhanismi, on ravimite tõhusaks testimiseks ülioluline õige lõhustamissüsteemi valimine. Levinumad in vitro testsüsteemid, mis asuvad kasuliku koormuse vabastamiseks, hõlmavad hapestatud maksa homogenaati (pH 5,0–6,0), hapestatud maksa S9 fraktsioon (pH 5,0–6,0), maksa lüsosoomid, kasvajarakud ja spetsiifilised ensüümid nagu kattepsiinid B, M ja L, Glucuronidaas, glutation (GSH) ja LEGUMain. Süsteemi valik sõltub sellest, millist linkijat testantse on
Mitte - lõhustatavad linkerid
Mitte - lõhustatavad linkerid sõltuvad ADC antikehade täielikust lagunemisest tsütoplasmaatiliste ja lüsosomaalsete proteaaside abil, vabastades lõpuks antikehade lagunemisprodukti külge kinnitatud koendus. Kuid nende tõhusus sõltub suuresti kasvajarakkudes kõrge antigeeni ekspressioonist ja konjugeeritud ravimi tugevast internaliseerimisvõimalusest, et tagada tõhusa kandekoormuse vabanemine.
In vitro uuringute jaoks võivad testisüsteemid nagu hapestunud maksa homogenaat, hapestunud maksa S9 fraktsioon ja lüsosoomid antikehade komponendi tõhusalt lagundada, hõlbustades kasuliku vabanemist. Need süsteemid on hädavajalikud ADC -de farmakokineetiliste omaduste hindamiseks, kasutades mitte - lõhustatavaid linkereid.
Märksõnad: ADC linker, kasuliku koormuse vabastamine, maksa lüsosoom, lüsosomaalne stabiilsus, lüsosoomi katabolism, katepsiin B, DS8201a, GGFG - DXD
Postituse aeg: 2025 - 03 - 21 12:00:09