Märksõnad: drug-drug interaction (DDI), cytochrome p450 (CYP450 enzyme), udp-glucuronosyltransferase (UGT), Enzyme inhibition, CYP450 enzyme metabolic phenotyping study, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.
- Ifaasitoode
|
Tootenimi |
Spetsifikatsioon |
|
Inimese CYP rekombinantsed ensüümid |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
Inimese UGT rekombinantsed ensüümid |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
Märkus. CYP ensüüme kasutatakse tavaliselt koosNADPH regenereerimissüsteem/ NadphjaPBS
UGT ensüüme kasutatakse tavaliselt koosUGT inkubatsioonisüsteemja PBS.
Ainevahetus mängib ravimite saatuses üliolulist rolli, mõjutades nende kõrvaldamist kogu kehas ning mõjutades sellega sihtkoha kokkupuudet ja mõju. See ilmneb peamiselt maksas, kuid see võib esineda ka ekstrahepaatilistes elundites. Värskeimad uuringud on näidanud ajus ravimite metaboliseerivate ensüümide (DME) olemasolu ja funktsionaalset olulisust.Tsütokroom P450 ensüüm (CYP)jaUDP - glücuronosüültransferaas (UGT) on ka kesknärvisüsteemi (CNS) uimastite biotransformatsiooni peamised osalejad.
- Tsütokroom P450 (CYP)
Tsütokroom P450 domineerib I faasi metabolismis (oksüdatsioon, redutseerimine, hüdrolüüs), moodustades üle 75% ravimite metabolismist. Peamiste alatüüpide hulka kuuluvad CYP3A4 (50% ravimite metabolism) ja CYP2D6 (20% ravimi metabolism). CYP muundab lipofiilsed ravimid polaarsete metaboliitideks, soodustades eritumist.
Esmased hepatotsüüdid on otseselt inimese või looma maksast eraldatud hepatotsüüdid ja neist on saanud ravimite metabolismi uurimise eelistatud mudel, mis on tingitud puutumatu CYP ensüümi aktiivsuse ja füsioloogilise olulisuse säilitamisest. Peamine hepatotsüütide mudel on CYP ensüümide induktsiooni kõige laialdasemalt aktsepteeritud hindamismudel tööstuses, akadeemilistes ringkondades ja reguleerivates asutustes. Rakusüsteemina koosnevad inimese hepatotsüüdid tuumaretseptoritest, CO aktivaatoritest ja inhibiitoritest, sihtgeenidest ja promootoritest, samuti maksas võimekatest ravimitest metaboliseerivat ensüümi ning suudab tõhusalt simuleerida kandidaatide ravimite ja nende metaboliitide esilekutsumist.
- UDP - glücuronosüültransferaas (UGT)
UDP - glükuronosüültransferaasid on primaarne faas ⅱ ensüüm, mis kasutab glükuroonhapet suhkrudoonorina glükuroonhappe seondumiseks eksogeensete ainete ja polaarrühmadega, soodustades selle kliirensit. Inimese UGT on laialt levinud ja ekspresseeritakse sellistes kudedes nagu maksa, peensoole, neeru, mao ja kopsud. Maks on inimkeha peamine organ, mis läbib glükuroonhappe sidumisreaktsioone, ja enamik UGT alatüüpe ekspresseeritakse maksas. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10 ja UGT2A1 jaotuvad ekstrahepaatilistes kudedes ning ekstrahepaatilistes kudedes esinev glükuroonhappe sidumisreaktsioon on peamiselt seotud ravimite imendumise ja eritumisega.
- Peamised rakendused ravimite väljatöötamisel
In vitro skriinimismudel: maksa mikrosoomi/ hepatotsüütide inkubatsioonikatsete jaoks kasutatakse metaboolse kiiruse ja pooled kandidaatide ravimite hindamiseks ja seejärel hindamiseks metaboolse stabiilsuse hindamiseks (sellised CYP3A4) inkubeerimise katseid (selliseid CYP3A4) inkubatsioonikatseid (selliseid CYP3A4) inkubatsioonikatsete jaoks. Geeni redigeeritud rakkude kasutamine kliiniliste metaboolsete erinevuste ennustamiseks.
Ravim - ravimite koostoime (DDI)Uuring: Viige läbi CYP -i inhibeerimiskatseid, et tuvastada, kas kandidaatravimid pärsivad CYP -i peamisi ensüüme (näiteks CYP3A4, CYP2C9), ja ennustavad kliinilist DDI riski. Viige läbi UGT inhibeerimiskatseid, et hinnata ravimite mõju UGT aktiivsusele. Ravimite induktsiooniefekti tuvastamine CYP/UGT -le primaarse hepatotsüütide analüüsi kaudu.
Bioloogiliste analüüsi meetodite väljatöötamine: CYP ja UGT ensüümide uurimisel on kriitiline roll bioanalüütilise meetodi väljatöötamisel ja ravimite metabolismi ja farmakokineetiliste (DMPK) uuringute valideerimisel. Kasutage maatriksi efekti hindamiseks bioloogilisi maatriksid, mis sisaldavad CYP/UGT metaboliite (näiteks sapp ja plasma), optimeerige LC - MS/MS meetodeid ja vältige ioonide pärssimise/tugevdamise efekte.
Geneetilise polümorfismi uuringud: UGT1A1 ja muud geenid, mis kontrollivad UGT ensüümi ekspressiooni, on olulised geenid, mis on seotud inimese metaboolsetes tsüklites. Farmakogenomika arenguga on leitud, et nende geneetiline polümorfism on seotud teatava ravimi metabolismi tasemega, mis omakorda mõjutab haiguste esinemist, arengut ja ravi ning paljude muude aspektidega.
Liigide erinevuste uuring: võrrelge primaarsete hepatotsüütide nagu inimeste, rottide ja koerte CYP ensüümi aktiivsuse erinevusi ning optimeerige üleminekustrateegia prekliinilisest kliinilisest kasutamisest.
- Ensüümi inhibeerimine
CYP ensüüm vahendatudensüümi inhibeerimineViitab nähtusele, kus teatud ühendid võivad pärssida teatud CYP450 metaboolsete ensüümide aktiivsust, mille tulemuseks on aeglustunud ainevahetus, vähenenud kliirensid ja teatud ravimite suurenenud kokkupuude koos kasutamisel, tekitades seeläbi ohutuse ohu. Inhibeerimise erinevate mehhanismide kohaselt saab ravimite pärssivat toimet CYP450 ensüümidele jagada pöörduvaks inhibeerimiseks ja ajaks - Sõltuv pärssimine (TDI). Ajast sõltuv pärssimine, mida tuntakse ka pöördumatu inhibeerimisena, viitab üldiselt kompleksi moodustumisele kandidaatravimi ja CYP ensüümi vahel kovalentsete sidemete kaudu, mille tulemuseks on pöördumatu ensüümide inaktiveerimine. Inhibiitori inhibeeriv toime ensüümile ei kao kohe pärast inhibiitori eemaldamist, kuid sellel on aeg - sõltuvad omadused.
- CYP450 ensüümi metaboolne fenotüpiseerimise uuring
Praegu on CYP450 ensüümi metaboolse fenotüübi tuvastamiseks kolm peamist meetodit: selektiivne pärssimismeetod, inimese rekombinantne CYP450 isoensüümi meetod ja korrelatsioonianalüüsi meetod. Valikulise inhibeerimismeetodi võib jagada keemiliseks pärssimismeetodiks ja antikehade pärssimismeetodiks. See hõlmab inimese maksa mikrosoomide metaboolse aktiivsuse mõõtmist ravimite korral koos CYP450 ensüümi alatüüpide selektiivsete keemiliste inhibiitorite või antikehade seeriaga ja ilma selleta, et uurida, kas ravimite metabolismi mõjutab CYP450 enzüümi subtypes'i valikulist inhibeerimist inimtegevusega, mis on mõjutatud inimtegevusega, mis on seotud inhibeerimisega inimtegevusega. CYP450 ensüümi metaboolne fenotüüp. Nende hulgas on selle lihtsa töö ja odavate kulude tõttu laialdaselt kasutatud keemilist pärssimismeetodit.
- Järeldus
CYP ensüümid ja UGT ensüümid, kuna ravimi metabolismi tuumaensüüm süsteemid domineerivad vastavalt I faasi (oksüdatsioon, redutseerimine) ja II faasi (glükuroniseerimise) reaktsioonidena, mõjutades põhjalikult tõhusust, toksilisust ja ravimite isikupäraseid kasutamist. Alamtüübid nagu CYP3A4 ja CYP2D6 koos ensüümidega nagu UGT1A1 ja UGT2B7, moodustavad keeruka metaboolse võrgu. Nende aktiivsuse erinevusi (näiteks geenipolümorfismi ja liikide spetsiifilisust) saab täpselt analüüsida primaarsete hepatotsüütide mudelite ja LC - MS/MS tehnoloogia abil, pakkudes peamisi andmete tuge ravimite väljatöötamiseks.
Viide
Zhang, M., Rottschäfer, V., & CM de Lange, E. (2024). CYP ja UGT ravimi potentsiaalne mõju - metaboliseerivad ensüümid aju sihtkoha ravimite kokkupuutel. Narkootikumide metabolismi ülevaated, 56(1), 1 - 30.
Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005). Tsütokroom P450 (CYP) ja UDP - glükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümid: roll ravimite metabolismis, polümorfismis ja nende osaluse tuvastamine ravimi metabolismis. Sisse Parmatseutilises ja biomeditsiinilises analüüsis edusammud (6. köide, lk 295 - 336). Elsevier.
Postituse aeg: 2025 - 05 - 08 11:36:07