Transporterid ja nende roll farmakoloogias

Transportijad ja nende rollid

Transporteerijad on lai transmembraansete valkude klass, mis hõlmavad paljude kudede rakumembraani ja mängivad olulist rolli endogeense (looduslikult esineva organismis esineva) ja eksogeensete (võõraste) ainete kontrolli kontrollimisel. Need integreeritud membraanivalgud toimivad molekulaarsete väravavalvuritena, et reguleerida sisemist rakukeskkonda, tagades, et olulised toitained, metaboliidid ja hormoonid sisenevad rakku, samas kui toksilised ühendid ja ravimid on välja töötatud, sageli nende kontsentratsiooni gradiendi suhtes. Farmakoloogia kontekstis viitavad „ravimite transportijad” üldiselt valkudele, mis kasutavad spetsiifilisi mehhanisme terapeutiliste ainete viimiseks bioloogiliste tõkete kaudu. Selles protsessis domineerivad kaks peamist perekonda: ATP - siduva kasseti (ABC) superperekond ja lahustunud aine kandja (SLC) Superperekond.

ABC transporterid: ATP - ajendatud väravavalvurid

ABC transporterid on primaarsed aktiivsed transporterid, mis rakendavad ATP hüdrolüüsist energiat mitmesuguste substraatide liigutamiseks - näiteks ioonid, lipiidid, peptiidid ja ravimid - ACROSD rakumembraanid, isegi kõrge kontsentratsiooni gradientide vastu. Nende transportijate tunnusjoon on nende kõrgelt konserveerunud nukleotiid - siduvad domeenid (NBD), mis seovad ja hüdrolüüsivad ATP -d, ning nende mitut transmembraanset domeeni (TMD), mis pakuvad substraadi - spetsiifilist läbikäiku. Nende energia - Sõltuv funktsioon on kriitiline mitte ainult raku homöostaasi säilitamiseks ja metaboolse detoksikatsiooni osalemiseks, vaid ka ravimiresistentsuses. Näiteks vähendades aktiivselt kemoterapeutilisi aineid vähirakkudest välja, alandavad nad rakusisese ravimi kontsentratsiooni, vähendades sellega terapeutilist efektiivsust ja põhjustades mitme ravimiresistentsuse (MDR).

SLC transporterid: hõlbustatud ja sekundaarsed aktiivsed süsteemid

Vastupidiselt ABC transporteritele ei vaja lahustunud kandja (SLC) superperekond tavaliselt otsest ATP hüdrolüüsi. Selle asemel toimivad SLC transporterid enamasti sekundaarsete aktiivsete või hõlbustatud transporteritena. Nad kasutavad ära eelnevaid elektrokeemilisi gradiente - sageli ioonpumpade tekitatud -, et juhtida substraatide omastamist või vabastamist, nagu glükoos, aminohapped, neurotransmitterid ja mitmesugused orgaanilised ioonid. Paljud hüdrofiilsed või madala passiivse membraani läbilaskvusega ravimid sõltuvad nendest transportijatest raku sisenemisel ja sellele järgnevast aktiivsusest. Kuna neid juhivad pigem ioonide gradiendid kui ATP, pakuvad SLC -transportijad tavaliselt kõrgelt reguleeritud vahendeid substraadi spetsiifilisuse ja suuna transpordi saavutamiseks, mis on ülioluline füsioloogiliste ja farmakoloogiliste protsesside jaoks.

Ravimi väljavoolu versus omastamine: funktsionaalne spetsialiseerumine

Ravimi transpordi üldises skeemis on teatud transporterid spetsialiseerunud ravimite väljavoolule, teised aga hõlbustavad ravimite omastamist. Väljavoolu transportijad, peamiselt ABC perekonnast, kasutavad ATP hüdrolüüsi, et aktiivselt rakkudest ühendeid eemaldada. See funktsioon on ülioluline imendumise piiramiseks tõkkekudedes ja tundlike elundite kaitsmiseks. Omapäraselt SLC perekonnas omastamise transportijad toimetavad rakkudesse ravimeid ja endogeenseid molekule, tagades nende biosaadavuse ja võimaldades nende kavandatud farmakoloogilisi toimeid sihtkohtades. Koos määrab väljavoolu ja omastamise transportijate koordineeritud toime paljude terapeutiliste ühendite plasma kontsentratsiooni, jaotuse ja elimineerimise profiilid, mõjutades sellega efektiivsust ja toksilisust.

Võtmevedrud ja nende roll

MDR1 (p - glükoproteiin, ABCB1)

Ühte kõige laialdasemalt uuritud ABC -transportijana ekspresseeritakse MDR1 (üldtuntud kui P - GP) peamiselt tõkkekudedes nagu soolestik, maksa ja vere -aju barjäär (BBB). Pumpades aktiivselt ravimeid ja ksenobiootikume rakkudest välja, piirab P - GP suukaudset ravimit ja tagab kiire elimineerimise kesknärvisüsteemist. Kliiniliselt on P - GP üleekspressioon kasvajates märkimisväärne mitme ravimiresistentsuse soodustaja - väljakutse, mis nõuab kas alternatiivsete terapeutiliste strateegiate kasutamist või selle funktsiooni pärsivaid kemosensibilisaatorite koadmanstrueerimist. P - GP võime transportida laia valikut struktuuriliselt sõltumatuid ühendeid - alates antibiootikumidest kuni antibiootikumideni - avaldab selle võtmerolli nii kaitsvas füsioloogias kui ka farmakoteraapias.

BSEP (sapi soola ekspordipump, ABCB11)

BSEP on maks - Spetsiifiline ABC transporter, mis on sapphapete nõuetekohaseks sekretsiooniks hepatotsüütidest sapp kanaliks. See protsess on hädavajalik toitumisrasvade seedimiseks ja imendumiseks ning sapphappe homöostaasi säilitamiseks. BSEP -i funktsiooni häirimine - olgu see siis geneetiliste mutatsioonide või ravimi indutseeritud pärssimise kaudu - põhjustab kolestaasi - seisundi, mida iseloomustab sapivoolu halvenenud. Kolestaatilised maksahaigused võivad areneda raskeks hepatotoksilisuseks, muutes BSEP -i kriitiliseks sihtmärgiks nii hepatotoksiliste ravimite sõelumiseks kui ka terapeutiliste ravimite väljatöötamiseks kolestaatiliste seisundite raviks.

BCRP (rinnavähiresistentsuse valk, ABCG2)

BCRP on veel üks ATP - Sõltuv väljavoolu transporter, mida ekspresseeritakse laialdaselt kudedes nagu platsenta, maksa, soolestik ja vere -aju barjäär. Ravimite dispositsiooni kontekstis piirab BCRP terapeutiliste ainete, sealhulgas kemoterapeutikumide ja viirusevastaste ravimite süsteemset kokkupuudet, pumpades neid rakkudest välja. Selle strateegiline lokaliseerimine barjäärkudedes aitab kaitsta loote ja aju ksenobiootikumide eest. BCRP geneetilised variatsioonid või düsreguleeritud ekspressioon võivad muuta ravimite biosaadavust ja need on seotud keemiaravi resistentsusega, muutes selle isikupärase meditsiini ja farmakokineetilise profileerimise oluliseks teguriks.

MATE1/MATE2 - K (multireksiini- ja toksiini ekstrusioonvalgud)

Need transporterid on osa SLC superperekonnast ja ekspresseeruvad peamiselt neeru- ja maksakudedes. Mate1 ja Mate2 - k töötavad koos basolateraalselt paiknevate orgaaniliste katioonide transportijatega (näiteks neeru OCT2), et vahendada positiivselt laetud ravimite ja toksiinide eritumist. Katioonseid substraate uriini või sapiga ekstrudeerides aitavad need valgud säilitada ravimite kliirensit ja minimeerida süsteemset toksilisust. Nende funktsionaalne terviklikkus on hädavajalik ravimite kogunemise ennetamiseks, mis võib põhjustada kõrvaltoimeid, sealhulgas nefrotoksilisust.

OATP1B1 (orgaaniline anioon transportib polüpeptiidi 1B1, SLCO1B1)

Hepatotsüütide sinusoidaalse membraani peamiselt ekspresseerituna on OATP1B1 peamine omastamine, mis vastutab mitmesuguste ravimite, sealhulgas statiinide, antibiootikumide ja vähivastaste ainete maksa kliirensi eest. See transporter mängib keskne roll ka endogeensete ühendite, näiteks bilirubiini, steroidkonjugaadide ja kilpnäärmehormoonide omastamisel. SLCO1B1 geeni variandid võivad oluliselt mõjutada ravimite farmakokineetikat, näiteks muuta statiinide kliirensit ja suurendades müopaatia riski. Järelikult on OATP1B1 farmakogenomika ja isikupärase meditsiini keskmes.

OAT1 (orgaaniline aniooni transporter 1, SLC22A6)

OAT1 ekspresseerub peamiselt neeruproksimaalsete tuubulirakkude basolateraalsel membraanil ja vastutab vereringest pärit laia valiku orgaaniliste anioonide omastamise eest. Need substraadid hõlmavad mitte ainult endogeenseid metaboliite - näiteks uraat ja tsüklilised nukleotiidid -, vaid ka eksogeensed ühendid nagu viirusevastased ühendid, mitte - steroidsed anti -- põletikulised ravimid (NSAID) ja keskkonnatoksiinid. OAT1 funktsiooni või ekspressiooni variatsioonid võivad mõjutada ravimite farmakokineetikat ja aidata kaasa ravimile - indutseeritud nefrotoksilisuse. Transpordi keskne roll neeru kliirensi korral muudab selle oluliseks markeriks neerude kahjulike reaktsioonide prognoosimiseks ja haldamiseks.

Kokkuvõte ja kliiniline mõju

Need transporterid korraldavad koos farmakoteraapia jaoks ülioluliste absorptsiooni, jaotuse, ainevahetuse ja eritumise (ADME) protsesside keeruka võrgustiku (ADME). Nende kombineeritud toime ei mõjuta mitte ainult ravimite terapeutilist tõhusust ja toksilisust, vaid toetab ka elulisi füsioloogilisi protsesse - alates sapi moodustumisest ja toitainete omastamisest kuni detoksikatsiooni ja organiseerivate kommunikatsioonideni. Ravimite väljatöötamisel on nende transportijate funktsionaalsete omaduste ja geneetilise varieeruvuse mõistmine hädavajalik. See aitab prognoosida ravimite interaktsioone, raviskeeme isikupärastamine ja kahjulike mõjude leevendamine. Teadlased ja arstid töötavad pidevalt transporteri tegevuse üksikasjalike mehhanismide lahti mõtestamiseks, eesmärgiga ületada sellised väljakutsed nagu multiresistentsus ja ravim - põhjustatud maksa- või neerukahjustus.

Märksõnad: ATP - Sidumiskassett (ABC), ABC transporter, SLC transporter, membraanvesiikul, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2, MATE2 - K, OAT1, OAT1, OATP1B1, MDCK II, CACO - 2, Transporter Ident -Indentrans Uuringud ， HEK293 pilk, pilkamine SLC Transporter