Antigorputzak - Drogak kontzeptuak eta mekanismoak konjugatzen ditu

ADC drogetarako sarrera

Antigorputzak - drogak konjugatu (ADC) Kimioterapiaren berezitasuna eta eraginkortasuna hobetzeko diseinatutako minbiziaren terapia zuzeneko klasea da. Antigorputze monoklonalak agente zitotoxiko indartsuekin konbinatuz, ADCek drogak zuzenean ematen dituzte minbizi zeluletara, ehun osasuntsuetan kalteak minimizatuz. 1980ko hamarkadan lehenengo kontzeptualizatua, ADCek klinikoki balioztatutako tratamenduetan eboluzionatu dira, dozena bat fda baino gehiago erabiliz, ADCETRIS® (Bretuximab Vedotin) eta Kadcyla® (Trastuzumab Emtansine).

ADCen osagai nagusiak

ADCek hiru elementu kritiko ditu:

• - Antibodia:Tumore bati lotzen dion antigorpun monoklonala (mab) Antigeno espezifikoa (adibidez, Her2 bularreko minbizia edo CD30 linfoman). Antigorputzak minbiziaren zelulen bideratze zehatza bermatzen du.
• - LINKER:Antigorputzak karga izatera konektatzen duen zubi kimikoa. Bere egonkortasuna drogak odolean edo minbizi zeluletan kaleratzen duen ala ez zehazten du.
• - Payload:Droga zitotoxikoa (adibidez, auristatinak, maytansinoak) minbizi-zelulak hiltzeaz arduratzen dira.

- ADC LINKER KIMIKA

Loturak Pibotalak dira ADC egonkortasuna eta eraginkortasuna orekatzeko. Bi kategoriatan sartzen dira:

1. Lotura zantzuak

Hauek karga kaleratu dute baldintza zelular zehatzetan:

• - PH - Lotura sentikorrak:Ingurune azidoetan degradatu (adibidez, endosomak / lisosomak). Adibidea: MyLotarg®-n (Gemtuzumab Ozogamicin) erabilitako estekekin hidrazona.
• - Entzima - Lotura sentikorrak:Proteasak (adibidez, katepsina) edo fosfatass-ek eginda. Adibidea: Vinine - Citrulline estekak Adcetris®-en.
• - Glutathione - Lotura sentikorrak:Glutathione maila inrazular altuetan oinarritu fidagarritasun bonuak apurtzeko.

2. - Non - Lizitazio akastunak

Hauek Lysosometan antigorputzak degradatzea behar dute Paylodoa askatzeko (adibidez, Kadcyla®-ko tioeteroak). Ez - Lekalitako estekak plasma egonkortasun handiagoa eskaintzen dute, baina bistaratzailearen efektua mugatu.

Kargatu kaleratze mekanismoak

Drogaren askapenaren mekanismoa estekatzaile motaren araberakoa da:

1. Lotura zantzuak:

• - Ingurune azidoa:PH - Lotura sentikorrak endosometan hidrolizatzea (pH ~ 5-6).
• - Zorrotz enzimatikoa:Lysosomes-en proteasak Peptide - oinarritutako estekak.
• - Murrizketa:Minbizi zelulen glutatoi maila altuak desplazamendu bonuak murrizten ditu.
• - Bystander efektua:Kaleratutako karga-karga aldameneko zeluletan barrena hedatu daiteke, tumore heterogeneoentzat onuragarria da, baina inguruko zelula osasuntsuetarako arriskutsua da.

2. Ez - Lotura gurutzatuak:

• Antigoraketa lisosometan katabolizatzen da, karga askatuz (adibidez, Lysine - MCC - DM1 Kadcyla®-en).Ez da inolako eraginik izan, potentzialki murriztea - xede toxikotasuna.

Erronkak eta etorkizuneko jarraibideak

• - Xede aukeraketa:Antigenoak tumoreetan oso adierazita egon behar dira - Target / Off - tumore toxikotasuna.
• - Loterraren optimizazioa:Egonkortasuna eta droga askapen eraginkorra kritikoa izaten jarraitzen du.
• - Indize terapeutikoa:Droga hobetuz - Antigorputzaren erlazioa (DAR) eta konjugazio teknikak (adibidez, gunea - berariazko konjugazioa) eraginkortasuna hobetzeko.
• - Berrikuntzak:Antigorputzak, produg - oinarritutako estekak eta kontrol-inhibitzaileak dituzten konbinazio terapiak esploraziopean daude.

Bukaera

ADCek zehaztasun medikuntzaren eta onkologiaren konbergentzia azaltzen dute, minbiziaren aurkako konponbide egokiak eskainiz. Loturako teknologiak eta karga dibertsifikazioa aurrera egin ahala, hurrengoa - Belaunaldien ADCak eraginkortasun handiagoa agintzen dute bigarren mailako efektu murriztuekin, minbiziaren terapia modernoaren zutabe gisa zementuz.

Keywords: ADC Linker, Payload Riew, Liver Lysosoma, Lysosomal Egonkortasuna, Lysosome Catabolism, Cathepsin B, DS8201a, GGFG - DXD