Hitz gakoak: Droga - Droga Elkarreragina (DDI), Cytochrome P450 (CYP450 Enzima), UDP - GlucuronosylransFerasea (glucuronosylransferasa (glucuronosylransferasa (CYP450 Enzyme metabolikoen azterketa, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C19, CYP2C19), CYP3A4 / 5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A7, UGT1A9, UGT1A17, UGT2b17.
- IPhase produktua
|
Produktuaren izena |
Zehaztapen |
|
Giza CYP entzima birkonbinatzaileak |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
Giza UGT entzima birkonbinatzaileak |
|
|
0,5 ml, 5mg / ml |
|
|
0,5 ml, 5mg / ml |
|
|
0,5 ml, 5mg / ml |
|
|
0,5 ml, 5mg / ml |
|
|
0,5 ml, 5mg / ml |
|
|
0,5 ml, 5mg / ml |
|
|
0,5 ml, 5mg / ml |
|
|
0,5 ml, 5mg / ml |
|
|
0,5 ml, 5mg / ml |
|
|
0,5 ml, 5mg / ml |
|
|
0,5 ml, 5mg / ml |
|
|
0,5 ml, 5mg / ml |
Oharra: CYP entzimak erabiltzen dira normaleanNADPH birsortzeko sistema/ NadoietaPs
UGT entzimak erabiltzen dira normaleanUGT inkubazio sistemaeta PBS.
Metabolismoak funtsezko eginkizuna du drogen patuan, gorputzean zehar bere eskura eta, beraz, xede gunearen esposizioa eta inpaktua eragiten ditu. Hau gibelean gertatzen da batez ere, baina gehiegizko organoetan ere gerta daiteke. Azken ikerketek agerian utzi dute garunean entzimak metabolizatzeko (DME) drogak metabolizatzeko drogen existentzia eta garrantzi funtzionala.Cytochrome P450 Enzima (CYP)etaUDP - GlucuronosyltransFerase (UGT) Nerbio-sistema zentralaren barruan (CNS) drogen biotransformazioan funtsezkoak dira.
- Cytochrome p450 (CYP)
Cytochrome p450 I I Fase da metabolismoaren (oxidazio, murrizketen, hidrolisia), drogen metabolismoaren% 75 baino gehiago kontabilizatzea. Gako azpimultzoak CYP3A4 (% 50 droga metabolismoa) eta CYP2D6 (% 20 drogen metabolismoa) dira. CYPk droga lipofilikoak polar metabolito bihurtzen ditu, kanporatzea sustatuz.
Hepatokito primarioak gizakiaren edo animalien gibeletik zuzenean isolatutako hepatozitoak dira, eta drogak metabolismoaren ikerketarako eredu nahiago izan dira CYP entzima-jarduera eta garrantzi fisiologikoa kontserbatzeko. Hepatokitoen eredu nagusia CYP Entzimaren Indukziorako Ebaluazio Eredua da, industrian, akademian eta agentzia arautzaileetan. Sistema zelular gisa, hepatozito nuklearrek, CO aktibatzaile eta inhibitzaileek, xede geneak eta sustatzaileek osatzen dute, baita gibeleko horien gai diren entzima metabolizatzeko eta drogak hautagaien eta haien metabolitoen indukzioa modu eraginkorrean simulatuz.
- UDP - GlucuronosyltransFerase (UGT)
UDP - Glucuronosylransferass azido glukuronikoa azido gludukonikoa erabiltzen duen azido glucuroniko gisa azaltzen duen azido emaile gisa erabiltzen da, substantzia exogenoak eta talde polarrak dituztenak. Giza UGT oso banatuta dago eta gibela, heste txikia, giltzurruna, urdaila eta birikak bezalako ehunetan banatu eta adierazten da. Gibela azido glucuronikoen lotesleen erreakzioak jasaten dituen giza gorputzean dagoen organo nagusia da, eta UGT subtipo gehienak gibelean adierazten dira. Ugt1a7, Ugt1a8, Ugt1a10 eta UGT2A1 ehun estrahepatikoetan banatzen dira eta azido glucuronikoaren lotesleak ehun estrahepatikoetan gertatzen diren erreakzioa drogak xurgatu eta kanporatzearekin lotuta dago.
- Drogaren garapenean funtsezko aplikazioak
In vitro emanaldi eredua: CYP edo UGT entzimak, hala nola gibeleko mikroomak / hepatozitoak gibeleko mikrosoma / hepatozitoen inkubazio esperimentuetarako erabiltzen dira, tasa metabolikoa eta erdia - hautagai hautagaien bizitza ebaluatzeko eta, ondoren, hautagaien drogen egonkortasun metabolikoa ebaluatzea (Cyp3a4 inhibizio esperimentuak). Gene editatutako zelulak erabiliz desberdintasun metaboliko klinikoak iragartzeko.
Droga - Droga Elkarrekintza (DDI)Azterketa: CYP inhibitzeko esperimentuak egitea hautagai drogak CYP entzimen gakoak inhibitzen diren ala ez hautemateko (CYP3A4, CYP2C9) eta DDI arrisku klinikoa aurreikusten duten ala ez hautemateko. Egin UGT inhibizio esperimentuak drogak UGT jardueran eragina ebaluatzeko. Drogak CYP / UGT-n induzitzeko eragina hautematea hepatozitoen azterketaren bidez.
Analisi biologikoko metodoen garapena: CYP eta UGT entzimaren azterketak funtzio kritikoa du metodo bioanalitikoan droga metabolismoaren eta farmakokinetikoen (DMPK) ikasketetarako balioztatzean. Erabili CYP / UGT metabolitoak dituzten matrize biologikoak (esaterako, behazun eta plasma) matrize efektuaren ebaluaziorako, optimizatu LC - MS / MS metodoak, eta saihestu ioi inhibizio / hobetzeko efektuak.
Polimorfismo genetikoa Ikerketa: UGT1A1 eta UGT entzimaren adierazpena kontrolatzen duten beste gene batzuk gizakien ziklo metabolikoetan parte hartzen duten gene garrantzitsuak dira. Farmakogenomikaren garapenarekin aurkitu da, haien polimorfismo genetikoa drogak metabolismoaren zenbait mailekin lotuta daudela, eta horrek gaixotasunen agerraldia, garapena eta tratamenduak eta beste hainbat alderdi eragiten ditu.
Espezieen desberdintasunak aztertzea: konparatu CYP entzima hepatozito nagusien jardueraren desberdintasunak, hala nola gizakiak, arratoiak eta txakurrak, eta optimizatu trantsizio estrategia preklinikaletik erabilera klinikora.
- Entzima inhibitzea
CYP entzima bitartekaritzaEntzima inhibitzeaZenbait konposatuk Cyp450 entzima metaboliko batzuen jarduera inhibitu dezaketen fenomenoari egiten dio erreferentzia, ondorioz, metabolismo moteldua, eta, ondorioz, zenbait droga-esposizioa areagotu egin da konbinazioan erabiltzen denean, eta, horrela, segurtasun arriskua jarriz. Inhibizioaren mekanismo desberdinen arabera, CYP450 entzimaren gaineko drogen eragin inhibitzaileak inhibizio eta denbora itzulgarrian banatu daitezke - Menpeko inhibizioa (TDI). Denboraren menpe dagoen inhibizioa, inhibizio itzulezina ere ezaguna, normalean hautagai droga baten eta CYP entzima baten arteko konplexua eratzea aipatzen da, lotura kobalenteen bidez, entzima itzulezinak diren enzima itzulezinak direla eta. Entzimaren inhibitzailearen eragin inhibitzailea ez da berehala desagertzen inhibitzailea kendu ondoren, baina denbora - Menpeko ezaugarriak erakusten ditu.
- Cyp450 entzima fenotipatze metabolikoa
Gaur egun, CYP450-ren entzima metabolikoaren fenotipoa identifikatzeko hiru metodo nagusi daude: inhibizioaren metodoa, giza cyp450 isoenzima metodoa eta korrelazio azterketa metodoa. Selektiboen inhibizio metodoa kimiko inhibizio metodoa eta antigorputzaren inhibizio metodoa banatu daiteke. Drogak dituzten giza gibeleko mikrosomen jarduera metabolikoa neurtzea dakar, Cyp450 Enzyme subtipe multzo bat gehitzea inhibitzaile kimiko edo antigorputzak, drogen metabolismoa CYP450 entzimaren subtipoak gizakien gibeleko mikroimetan inhibitzeko selektibatuek eragin dezaten, kalkulatu erlatiboaren inhibizioaren portzentajea eta ondorioztatzea Cyp450 entzima fenotipo metabolikoa. Horien artean, inhibizio kimikoen metodoa oso erabilia izan da funtzionamendu sinplea eta kostu txikia dela eta.
- Bukaera
CYP entzimak eta UGT entzimak, drogak metabolismoaren nukleo-sistemak, hurrenez hurren, I I. fasea (oxidazioa, murrizketa) eta II fasea (glukuronidazio) erreakzioak dira, eraginkortasunari, toxikotasunari eta drogen erabilera pertsonalizatua sakonki eragiten dutenak. Cyp3a4 eta CYP2D6 bezalako azpimarrak, UGT1A1 eta UGT2B7 bezalako entzimekin batera, sare metaboliko konplexua osatzen dute. Haien jarduera desberdintasunak (gene polimorfismoa eta espeziearen berezitasuna) zehaztasunez azter daitezke Hepatokitoen modeloen eta LC - MS / MS teknologiaren bidez, drogen garapenerako datu funtsezkoak eskainiz.
Kontsulta
Zhang, M., Rottschäfer, V., & CM de Lange, E. (2024). CYP eta UGT drogaren eragin potentziala - Garuneko xede gunean entzimak metabolizatzea. Droga metabolismoaren berrikuspenak, 56(1), 1 - 30.
Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005). Cytochrome p450 (CYP) eta UDP - GlucuronosylransFerase (UGT) entzimak: drogak metabolismoan, polimorfismoan eta drogen metabolismoan duten inplikazioa identifikatzea. -An Analisi farmazeutiko eta biomedikoan aurrera egitea (Vol. 6, 295. or. 336). Elsevier.
Ordua: 2025 - 05 - 08 11:36:07