Garraiatzaile eta farmakologian eginkizunak

Garraiatzaileak eta haien rolak

Garraiolak ehun askoren zelulen mintza erakusten duten transmold proteinen klase zabala da eta funtsezko eginkizuna dute endogenoen igarotzea (organismoaren barnean gertatzen dena) eta substantzia exogenoak (atzerriko). Membrane-proteina integral hauek barne-zelularen ingurunea arautzen dute, funtsezko mantenugaiak, metabolitoak eta hormonak zelulan sartzen direla ziurtatuz, eta, berriz, konposatu eta drogak efluxatuta daude, askotan kontzentrazio gradientearen aurka. Farmakologiaren testuinguruan, "Droga-garraiatzaileek" testuinguruan aipatzen dira eragile terapeutikoak oztopo biologikoetan zehar eragile terapeutikoak mugitzeko mekanismo zehatzak erabiltzen dituztenak. Bi familia nagusi nagusi dira prozesu hau: ATP - Kaseta (ABC) paregabea (ABC) superfamilia (SLC) superfamilia da.

ABC garraiatzaileak: ATP - gidatutako atezainak

ABC garraiatzaileek ATP hidrolisiaren bidez energia duten garraio aktiboak dira, substratu ugari mugitzeko, hala nola ioiak, lipidoak, peptidoak eta drogak, kontzentrazio handiko gradienteen aurka ere. Garraiolari horien bereizgarria oso kontserbatutako nukleotipoa da - Lotura domeinuak (NBDak) ATP lotzen eta hidrolizatzen dutenak eta substratu bat eskaintzen duten iragarkiak. Haien energia - Menpeko funtzioa funtsezkoa da zelula homeostasia mantentzeagatik eta desintoxikazio metabolikoan parte hartzeaz gain, drogen aurkako erresistentzian parte hartzeagatik. Adibidez, eragile kimioterapeutikoak minbizi zeluletatik aktiboki efluxatuz, drogen kontzentrazio intaleanularra jaisten dute, eta, horrela, eraginkortasun terapeutikoa gutxitzen dute eta erresistentzia anitzekoa (MDR) multidrug (MDR) murrizten dute.

SLC garraiatzaileak: Sistema Aktiboak erraztu eta bigarren mailakoak

ABC garraiatzaileekin kontrastean, Solut Carrier (SLC) kideek normalean ez dute ATP hidrolisi zuzena behar. Horren ordez, SLCko garraiatzaileek bigarren mailako garraiatzaile aktibo edo erraztu gisa funtzionatzen dute. Ioi-ponpak maiz sortutako gradiente elektrokimiko elektrokimikoak ustiatzen dituzte. Substratuak (glukosa, aminoazidoak, neurotransmisoreak eta hainbat ioi eko organiko) gainbegiratzea bultzatzeko. Hidrofiliko edo erakusketa asko dira mintz-iragazkortasun pasibo baxua dutenak, sarrera zelularraren eta ondorengo jarduerarako garraiatzaile horien mende. Ion gradienteek ATP-k baino, SLC garraiatzaileek, normalean, prozesu fisiologiko eta farmakologikoetarako funtsezkoa da substratuaren berezitasuna eta garraio norabidea lortzeko modu osora eskaintzen dute.

Droga eflux versus uptake: Espezializazio funtzionala

Droga garraioaren eskema orokorrean, zenbait garraiatzaile espezializatuta daude drogak eflux egiteko, eta beste batzuek droga-uptake errazten dute. Efflux garraiatzaileek, batez ere ABC familiarengandik, ATP hidrolisia erabiltzen dute zeluletatik konposatuak aktiboki kentzeko. Funtzio hau ezinbestekoa da xurgapena mugatzeko oztopo ehunetan eta organo sentikorrak babesteko. Uptake garraiatzaileek, SLC familiaren barnean, drogak eta molekula endogenoak zeluletan entregatu, beren biodisponibilitatea ziurtatuz eta zuzendutako ekintza farmakologikoak xede guneetan. Elkarrekin, eflux eta uptake garraiatzaileen ekintza koordinatuak konposatu terapeutiko askoren plasma-kontzentrazioa, banaketa eta ezabapen profilak zehazten ditu, horrela eraginkortasunean eta toxikotasunean eragiteko.

Gako garraiatzaileak eta haien rolak

MDR1 (P - glycoprotein, abcb1)

ABC garraiatzaile gehienetan, MDR1 (normalean P - GP izenarekin ezagutzen da) batez ere hesteetako ehunetan, gibelean eta odol-garuneko hesia (BBB) ​​adostasunez adierazten da. Drogak eta xenobiotikoak zeluletatik aktiboki ponpatuz, P - GPk ahozko drogen xurgapena mugatzen du eta nerbio sistema zentraletik ezabatze azkarra ziurtatzen du. Klinikoki, P - GPren gainbehera tumoreen aurkako erresistentzia garrantzitsua da erresistentzia anitzekoa, estrategia terapeutiko alternatiboen erabilera edo funtzioa inhibitzen duten kimiosensitateroen koadensitationak erabiltzea eskatzen duen erronka. P - GP-k egiturazko konposatu sorta zabala garraiatzeko gaitasuna, anticancer agenteetatik antibiotikoetara, bibote fisiologian eta farmazoterapian bere funtsezko eginkizuna erakusten du.

BSEP (bile gatz esportatzeko ponpa, abcb11)

BSEP gibela da - Hepatozitoak Bile Canaliculi-ko hepatozitoreetatik ateratako behazunen sekrezio egokia izateko ezinbestekoa da. Prozesu hau ezinbestekoa da dieta gantzak digestio eta xurgatzeko eta homeostasia azidoa mantentzeko. BSP funtzioaren etena: mutazio genetikoen edo drogen bidez, inhibizioak eragindakoak diren ala ez, kolestasia eragin dezake, beherako fluxu urratikoa izan dezakeen baldintza. Gibeleko gaixotasunen gaixotasunak hepatotoxikotasun larria egin dezake, bSP xede kritikoa eginez biei biak droga hepatotoxiko potentzialak eman eta terapeutikoak garatzeko baldintza kolestikoak tratatzeko.

BCRP (Bularreko Minbiziaren Erresistentzia Proteina, ABCG2)

BCRP beste ATP bat da - mendeko efflux garraiatzailea da, plazenta, gibela, hesteak eta odol-garuneko hesia bezalako ehunetan adierazitakoa. Drogaren xedapenaren testuinguruan, BCRPk eragile terapeutikoen esposizio sistemikoa mugatzen du, kimioterapeutikoak eta antiviralak barne, zeluletatik kanpo ukatuz. Barreren ehunetan kokapen estrategikoak fetua eta garuna xenobiotikoetatik babesten laguntzen du. Bcrp-en aldakuntza genetikoek edo disragatutako adierazpenak drogen biodisponibilitatea alda dezakete eta kimioterapiaren aurkako erresistentzian izan dira, medikuntza pertsonalizatuan eta profil farmakokinetikoan faktore erabakigarria bihurtuz.

Mate1 / mate2 - k (multidrug eta toxin estrusio proteinak)

Garraiolari hauek SLC superfamiliaren zati dira eta batez ere, giltzurrun eta hepatiko ehunetan adierazten dira. Mate1 eta mate2 - k lan egiten dute basolateralki kokatuta dauden katioi ekologikoen garraiatzaileekin (urriaren oktorea adibidez). Substratu katidikoak gernuan edo behazunean erauziz, proteina horiek drogen baimena mantentzen laguntzen dute eta toxikotasun sistemikoa gutxitzen laguntzen dute. Osotasun funtzionala ezinbestekoa da drogen metaketa prebenitzeko, eta horrek nefrotoxikotasuna barne ekitaldi kaltegarriak ekar ditzake.

OATP1B1 (Anion Organikoa Transporting Polypeptide 1B1, SLCO1B1)

Hepatocytes-en mintza sinusoidalaren gainean adierazita, OATP1B1-ek egindako garraio garraioaren arduraduna da, hainbat droga, estatinak, antibiotikoak eta antigorputz agenteak barne. Transporter honek paper pibotala du, hala nola Bilirubina, esteroideen konjugatuak eta tiroide hormonak. SLCO1B1 genean dauden aldaerek drogak farmakokinetika nabarmen eragin dezakete, adibidez, estatinen garbiketa-tasak aldatuz eta miopatia arriskua handituz. Horrenbestez, OATP1B1 farmakogenomikoen eta medikuntza pertsonalizatuen ardatz nagusia da.

Oat1 (Anion Anion Transporter Organikoa, SLC22A6)

OAT1 batez ere giltzurrunetako hodi zelulen mintza basolateralean adierazten da eta odoletik anio organiko sorta zabal baten erantzulea da. Substratu horiek metabolito endogenoak ez ezik, ureateak eta nukleotidazio ziklikoak ez ezik, antiviralak bezalako konposatu exogenoak dira, ez - anti esteroideak - hanturazko drogak (AINS), eta ingurumen toxinak. OAT1 funtzio edo esamoldeetan aldaketak drogak farmakokinetikan eragina izan dezake eta drogak eragindako nefrotoxikotasuna eragin dezake. Gurpildunen agintaldian egindako eginkizun nagusiak giltzurrunean droga erreakzio kaltegarriak aurreikusteko eta kudeatzeko markatzaile garrantzitsua da.

Laburpena eta inplikazio klinikoak

Elkarrekin, garraiolariek xurgapen, banaketa, metabolismoaren eta excretion (adineko) prozesuen sare konplexua orkestratzen dute farmakoterapiarentzat funtsezkoak direnak. Haien ekintza konbinatuek drogen eraginkortasun terapeutikoan eta toxikotasunean ez ezik, funtsezko prozesu fisiologikoak ere badituzte, behazun formaziotik eta elikagai-upentetik desintoxikazio eta interorgan komunikaziorako. Ezinbestekoa da drogen garapenean, ezinbestekoa da garraiolari horien ezaugarri funtzionalak eta aldakortasun genetikoa ulertzea. Droga aurreikusten laguntzen du - Droga interakzioak, tratamendu-erregimen pertsonalizatuak eta eragin kaltegarriak arintzea. Ikertzaileek eta klinikariek etengabe lan egiten dute garraiatzaileen ekintzaren mekanismo zehatzak argitzeko, erresistentzia anitzeko eta drogak bezalako erronkak gainditzeko helburuarekin.

Keywords: ATP - Kasete loteslea (ABC), ABC garraiatzailea, SLC Transporter, MDRRAren Vesicle, MDR1 (Pa - GP), Mate2 - K, OAT1, OATP1B1, OAT1, transporter inhibizioa, transporta-bitartekotasuna Ikasketak, HEK293 Mock, Mock SLC Transporter