Sirna (Oligo Drugs) Ikasketa: Galnac-en eginkizuna - Sirna Lysosomal egonkortasunean eta Sirna entregatu Sirna Escape gainditzeko

Keywords: Galnac - Sirna, Sirna entrega, Sirna Escape, gibela lisosomak, hepatocyte lisosomak, tritosoma, lysosoma katabolismoa, lysosomal egonkortasuna, lysosomal azido fosfatasa

IPHASE produktua

Sarrera
RNA - oinarritutako terapeutikoak hainbat gaixotasun tratatzeko planteamendu eraldatzaile gisa sortu dira, genearen isiltasunaren bidez. Tratamendu horien artean, Sirna drogak arreta handiz lortzen ari dira beren berezitasun eta eraginkortasun hobeagatik. Sirna bidalketaren erronka garrantzitsu bat Sirna ihes eraginkorra da, bide endozitikotik ihes egin aurretik, gibeleko liverssomes eta hepatocyte lisosometan degradatu aurretik. In vitro ikasketak gero eta gehiago bideratzen dira Sirna formulazioek Sirna ihes egiten dutenean, zelulen osagaiekin elkarreraginean. Elkarrekintza honek Lysosome katabolismoa, lysosomal egonkortasuna eta lysosomal azido fosfatasa degradazioa bezalako faktore kritikoak dakartza. Parametro horiek optimizatzea ezinbestekoa da Sirna entrega hobetzeko eta Sirna ihes eraginkorra lortzeko.

SIRNA Bidalketa eta Lisosomikoaren sarrera
Sirna entrega eraginkorra hepatozitoei maiz erabiltzen diete lipido nanopartikulak (lnps) bezalako garraiolarietan edo Galnac bezalako konjugatuak, gibela xede dutenak. Berrikuntza horiek izan arren, Sirna-ren zati garrantzitsu bat trafikatzen da gibeleko liverssosomes eta hepatocyte lisosomak, non lysosoma kukurutxo bizkorrak degradazioa eragiten duen. Ingurune azidoak, azido lisosomikoko fosfatasa aberastuta, egonkortasun lisosomikoa erronkatzen du eta Sirna ihes egitea oztopatzen du. Emaitza terapeutikoak hobetzeko, Sirna-ren inguruko ikerketak Sirna Lysosomal konpartimentu horietatik ihes egitea da, eta, horrela, Sirna entrega baino gehiago hobetuko da.

Galnac-en mekanismoa - Sirna konjugatzen da

GALNAC - Sirna konjugatuak Sirna entregatzeko ikuspegi itxaropentsua da, N - Acetylgalactosamine (Galnac) berezia (Galnac) Asialoglyoproteina hartzaileei (ASGPR) lotesleak hepatozitoetan lotzen dira. Elkarrekintza honek endokitosia azkarra errazten du, Sirna gibeleko zelulak modu eraginkorrean sartzeko aukera emanez. Uppotaken, CLATHRIN - estalitako hobi bidez barneratzen dira, zelula lumenean askatuta, eta ondoren RNA interferentziak (RNAI) aktibatu (Sialyl) aktibatuz - galnac estekak.

Galnac-en egonkortasun eta eraginkortasun terapeutikoa hobetzeko - Sirna konjugatzen da, hainbat aldaketa kimiko erabiltzen dira:

• 2 '- F eta 2' - OMEren aldaketak- Aldaketa horiek RNase degradazioa saihesten dute RNA interferentziarekin (RNAI) makineriarekin bateragarritasuna mantentzen duten bitartean, Natural 2 '- Oh Taldearen propietate biofisikoak imitatzen.
• Fosforotioatoen aldaketak- Sirna Strands-en 5 'eta 3' muturretan fosforotioato taldeak gehitzeak potentzia, egonkortasuna eta rnai iraunkortasuna areagotzen ditu Vivo-n.
• Optimizatutako rnai aktibatzen du- Sirna diseinu arruntak 21/21 nukleotidoen txantiloia da, 19 baseko bikoteekin eta 3 'gainazaleko eta 21/23 nukleotidoaren txantiloia, 5' Gida-katearen amaiera eta 3 'overhang ditu. Optizazio horiek Sirna-ren eraginkortasuna eta iraupena hobetzen dituzte.

Lysosomiko oztopoak
Sirna-ren bidaia hepatozitoetan hepatozitoen ekintza gunera joaten da, batez ere gibeleko lisosomak eta hepatozito lisosomak ditu. Konpartimentu horietan lysosome katabolismo oldarkorra, lysosomal azido fosfatasa bezalako entzimak bultzatuta, lysosomal egonkortasuna arriskuan jartzen du eta Sirna Ihes mugak arriskuan jartzen ditu. Lysosomal oztopo horiek gainditzea funtsezkoa da Sirna entrega arrakastatsua lortzeko. Aurrerapenak - Sirna Teknologiak lysosomeko katabolismoa modulatzen du lysosomal egonkortasuna hobetzeko eta Sirna ihes eraginkorragoa sustatzeko, bai gibeleko lisosometatik eta hepatokito lisosometatik ihes egiteko.

Lysosome katabolismoa eta Sirna degradazioa
Hepatokitoetan, Lysosome katabolismoa Sirna terapeutikoaren egonkortasunerako oztopo garrantzitsua da. Lyiver Lyiver Lyiver eta Hepatocyte lysosomak, jarduera entzimatikoak barne, lysosomal azido fosfatasa-sirna degradazioa azkartzen dutenak. Degradazio horrek lysosomal egonkortasuna arriskuan jartzen du eta Sirna ihes eraginkorra lortzeko leihoa murrizten du. Sirna formulazioei buruzko azken ikerketek frogatu dute lysosomal azido fosfatasa jarduerak modulatzea Lysosome katabolismoa arindu dezakeela, eta, beraz, Sirna Integrity eta Sirna Entrega hobetzen ditu.

Sirna Research-en tritosome ereduak erabiltzea
Lysosomiko ohiko ikasketetaz gain, tritosoma isolatuek eredu aurreratuak eskaintzen dituzte jokabide lisosomikoa ebaluatzeko. Zehazki, arratoi gibeleko tritosomak, surfactants ionikoekin kargatutako lirisoma hepatikoak dira. Lysosome katabolismoa eta mintz egonkortasuna aztertzeko sistema iragarle gisa erabili dira. Tritosome eredu hauek ikertzaileek estuki imitatzeko eta SIRNA egonkortasunean eragina duten degradazio prozesu entzimatikoak kuantifikatzeko aukera ematen dute. Arratoi gibeleko tritosome ikasketetatik ikusita, zientzialariek hobeto optimizatu dezakete Sirna Escape hobetzeko, azken finean, RNA - oinarritutako terapeutika eraginkorragoak egiten lagunduz.

Ikerketa metabolikoen sistema eta oligonukleotidoen aukeraketa

Molekula txikien droga tradizionalekin gertatzen den bezala, SIRNA formulazioek garapen preklinikoan zehar egindako metaketa metabolikoen egonkortasun integrala behar dute. Ikerketa hauek lysosomen katabolismoaren eragina eta lysosomal azido fosfatoak izan duten rola ebaluatzen dute Sirna degradatzen gibeleko liverssomes eta hepatocyte lisosometan. Sirna entrega optimizatzen eta Sirna ihes sendoa bermatzen du. Hainbat proba sistema - gibeleko homogeneoak, gibeleko liver isolatuak eta hepatozito primarioak erabiltzen dira, ingurune hepatikoa imitatzeko erabiltzen dira. Ebaluazio horien bidez lysosomal egonkortasuna hobetzea funtsezkoa da Sirna drogen errendimendua hobetzeko.

Bukaera

Sirna Terapeutikoak zehaztasun medikuntza eraldatzen ari dira, genearen isildua ahalbidetuz, lysosomal degradazioa bezalako erronkak geratzen diren arren. Lisosomiko azido azidoak, esaterako, lysosomal azido fosfatasa, esaterako, Sirna egonkortasuna oztopatzen du, baina Galnac bezalako berrikuntzak - SIRNA Conjugates eta Kimika Aldaketak (e.g. 2 '- F / 2' - F / 2 '- F / 2' - F / 2 '. Iraunkortasuna eta Lysosomal ihes egitea. Gibeleko modeloekin in vitro ikerketek formulazio hauek optimizatzen dituzte, RNA oinarritutako tratamendu eraginkorragoak lortzeko bidea zolatuz.