Avainsanat: Lääke - Lääke -vuorovaikutus (DDI), sytokromi P450 (CYP450 -entsyymi), UDP - glucuronosyylitransferaasi (UGT), entsyymi -inhibitio, CYP450 -entsyymimetabolinen fenotyyppitutkimus, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C8 CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.
- Iphase -tuote
|
Tuotteen nimi |
Eritelmä |
|
Ihmisen CYP -rekombinanttientsyymit |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5 nmol |
|
|
Ihmisen UGT -rekombinanttientsyymit |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
Huomaa: CYP -entsyymejä käytetään yleensäNADPH: n regenerointijärjestelmä/ NadphjaPBS
UGT -entsyymejä käytetään yleensäUGT -inkubointijärjestelmäja PBS.
Aineenvaihdunta on tärkeä rooli lääkkeiden kohtalossa, joka vaikuttaa niiden hävittämiseen koko kehossa ja vaikuttaa siten kohdepaikan altistumiseen ja vaikutuksiin. Tätä esiintyy pääasiassa maksassa, mutta se voi esiintyä myös ekstrahepaattisissa elimissä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat paljastaneet aivojen metaboloivien entsyymien (DME) olemassaolon ja toiminnallisen merkityksen.Sytokromi P450 -entsyymi (CYP)jaUDP - glukuronosyylitransferaasi (UGT) ovat myös keskeisiä osallistujia huumeiden biotransformaatioon keskushermoston (CNS) sisällä.
- Sytokromi P450 (CYP)
Sytokromi P450 hallitsee vaiheen I aineenvaihduntaa (hapettuminen, pelkistys, hydrolyysi), mikä vastaa yli 75% lääkkeen aineenvaihdunnasta. Tärkeimmät alatyypit sisältävät CYP3A4 (50% lääkkeen aineenvaihdunta) ja CYP2D6 (20% lääkeaineenvaihdunta). CYP muuntaa lipofiiliset lääkkeet polaarisiin metaboliitteihin edistäen erittymistä.
Primaariset maksasolut ovat hepatosyyttejä, jotka on eristetty suoraan ihmisen tai eläimen maksasta, ja niistä on tullut suositeltava malli lääkkeen aineenvaihduntatutkimukselle johtuen ehjästä CYP -entsyymiaktiivisuudesta ja fysiologisesta merkityksestä. Ensisijainen maksasolujen malli on yleisimmin hyväksytty arviointimalli CYP -entsyymien induktiolle teollisuudessa, yliopistoissa ja sääntelyvirastoissa. Solujärjestelmänä ihmisen hepatosyytti koostuu ydinreseptoreista, CO -aktivaattoreista ja estäjistä, kohdegeeneistä ja promoottoreista, samoin kuin lääkkeitä, jotka metaboloivat entsyymiä, jotka kykenevät maksan kanssa ja voivat tehokkaasti simuloida ehdokaslääkkeiden ja niiden metaboliittien induktiota.
- UDP - glukuronosyylitransferaasi (UGT)
UDP - Glukuronosyylitransferaasit ovat primaarinen faasin ⅱ entsyymi, joka käyttää glukuronihappoa sokerin luovuttajana katalysoimaan glukuronihapon sitoutumista eksogeenisten aineiden ja polaaristen ryhmien kanssa edistäen sen puhdistumaa. Ihmisen UGT on levinnyt laajasti ja ekspressoitu kudoksissa, kuten maksassa, ohutsuolessa, munuaisissa, vatsassa ja keuhkoissa. Maksa on ihmiskehon pääelin, joka käy läpi glukuronihapon sitoutumisreaktiot, ja suurin osa UGT -alatyypistä ilmenee maksassa. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10 ja UGT2A1 jakautuvat ekstrahepaattisiin kudoksiin, ja glukuronihapon sitoutumisreaktio, joka esiintyy ekstrahepaattisissa kudoksissa, liittyy pääasiassa lääkkeiden imeytymiseen ja erittymiseen.
- Keskeiset sovellukset lääkkeiden kehittämisessä
In vitro -seulontamalli: CYP- tai UGT -entsyymejä, kuten maksamikrosomeja/ primaarisia maksasoluja, käytetään maksan mikrosomien/ hepatosyyttien inkubaatiokokeisiin arvioidakseen ehdokaslääkkeiden metabolista määrää ja puoliksi - ja arvioida sitten ehdokaslääkkeiden metabolista stabolia. Käyttämällä geenirajoitettuja soluja kliinisten metabolisten erojen ennustamiseen.
Lääke - Lääke -vuorovaikutus (DDI)Tutkimus: Suorita CYP -estokokeet havaitaksesi, estävätkö ehdokaslääkkeet keskeisiä CYP -entsyymejä (kuten CYP3A4, CYP2C9) ja ennustaa kliinisen DDI -riskin. Suorita UGT -estokokeet lääkkeiden vaikutuksen arvioimiseksi UGT -aktiivisuuteen. Lääkkeiden induktiovaikutuksen havaitseminen CYP/UGT: hen primaarisen maksasolujen analyysin avulla.
Biologisten analyysimenetelmien kehittäminen: CYP- ja UGT -entsyymien tutkimuksella on kriittinen rooli bioanalyyttisessä menetelmän kehittämisessä ja validoinnissa lääkkeen aineenvaihduntaan ja farmakokineettisiin (DMPK) tutkimuksiin. Käytä biologisia matriiseja, jotka sisältävät CYP/UGT -metaboliitteja (kuten sappi ja plasma) matriisivaikutusten arviointiin, optimoi LC - MS/MS -menetelmät ja vältä ionin estämisen/paranemisen vaikutuksia.
Geneettinen polymorfismitutkimus: UGT1A1 ja muut geenit, jotka hallitsevat UGT -entsyymi -ilmentymistä, ovat tärkeitä geenejä, jotka osallistuvat ihmisen metabolisiin sykliin. Farmakogenomian kehittymisen myötä on havaittu, että niiden geneettinen polymorfismi liittyy tiettyihin lääkkeen aineenvaihduntatasoihin, mikä puolestaan vaikuttaa sairauksien ja monien muiden näkökohtien esiintymiseen, kehitykseen ja hoitoon.
Tutkimus lajien eroista: Vertaa primaaristen maksasolujen, kuten ihmisten, rotien ja koirien, CYP -entsyymiaktiivisuuden eroja ja optimoi siirtymisstrategian prekliinisestä kliiniseen käyttöön.
- Entsyymin esto
CYP -entsyymi välitettyentsyymin estoViittaa ilmiöön, jossa tietyt yhdisteet voivat estää tiettyjen CYP450 -metabolisten entsyymien aktiivisuutta, mikä johtaa hidastuneen aineenvaihdunnan, vähentyneen puhdistumaprosentin ja lisääntyneen altistumisen lisääntymiseen, kun niitä käytetään yhdessä, mikä aiheuttaa turvallisuusvaaraa. Ero -inhibitiomekanismien mukaan lääkkeiden estävä vaikutus CYP450 -entsyymeihin voidaan jakaa palautuvaan estämiseen ja ajan - riippuvaiseen estämiseen (TDI). Aikariippuvainen estäminen, joka tunnetaan myös nimellä peruuttamaton esto, viittaa yleensä kompleksin muodostumiseen ehdokaslääkkeen ja CYP -entsyymin välillä kovalenttisten sidosten kautta, mikä johtaa peruuttamattomaan entsyymin inaktivoitumiseen. Inhibiittorin estävä vaikutus entsyymiin ei katoa välittömästi sen jälkeen, kun estäjä on poistettu, mutta sillä on aikaa - riippuvaisia ominaisuuksia.
- CYP450 -entsyymimetabolinen fenotyyppitutkimus
Tällä hetkellä CYP450: n entsyymimetabolisen fenotyypin tunnistamiseksi on kolme päämenetelmää: selektiivinen estämismenetelmä, ihmisen yhdistelmä CYP450 -isoentsyymimenetelmä ja korrelaatioanalyysimenetelmä. Selektiivinen estomenetelmä voidaan jakaa kemialliseen estämismenetelmään ja vasta -aineen estämismenetelmään. Siihen sisältyy ihmisen maksan mikrosomien metabolisen aktiivisuuden mittaaminen lääkkeissä CYP450 -entsyymien alatyyppisarjan alatyyppien selektiivisten kemiallisten estäjien tai vasta -aineiden sarjan lisäämiseksi, jotta voidaan tutkia, vaikuttaako CYP450: n entsyymiprosentin alatyyppien selektiivinen estäminen lääkkeiden metaboliaan. Entsyymin metabolinen fenotyyppi. Niiden joukossa kemiallinen estämismenetelmä on käytetty laajasti sen yksinkertaisen toiminnan ja alhaisten kustannusten vuoksi.
- Johtopäätös
CYP -entsyymit ja UGT -entsyymit, koska lääkeaineenvaihdunnan ydinentsyymijärjestelmät hallitsevat vastaavasti vaiheen I (hapettuminen, pelkistys) ja vaiheen II (glukuronaatio) reaktiot, jotka vaikuttavat syvästi lääkkeiden tehokkuuteen, toksisuuteen ja henkilökohtaiseen käyttöön. Alatyypit, kuten CYP3A4 ja CYP2D6, yhdessä entsyymien kanssa, kuten UGT1A1 ja UGT2B7, muodostavat monimutkaisen metabolisen verkon. Niiden aktiivisuuserot (kuten geenipolymorfismi ja lajien spesifisyys) voidaan analysoida tarkasti primaaristen hepatosyyttien ja LC - MS/MS -teknologian avulla, mikä tarjoaa avaintietojen tukea lääkekehitykseen.
Viite
Zhang, M., Rottschäfer, V., ja CM de Lange, E. (2024). CYP: n ja UGT -lääkkeen mahdolliset vaikutukset Huumeiden aineenvaihduntakatsaukset, 56(1), 1 - 30.
Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., ja Alton, K. B. (2005). Sytokromi P450 (CYP) ja UDP - glukuronosyylitransferaasi (UGT) entsyymit: rooli lääkkeen aineenvaihdunnassa, polymorfismissa ja niiden osallistumisen tunnistaminen lääkkeen aineenvaihduntaan. Sisä- Farmaseuttisen ja biolääketieteellisen analyysin edistyminen (Osa 6, s. 295 - 336). Elsevier.
Viestin aika: 2025 - 05 - 08 11:36:07