Kuljettajat ja heidän roolinsa farmakologiassa

Kuljettajat ja heidän roolinsa

Kuljettajat ovat laaja luokka transmembraanisia proteiineja, jotka ulottuvat monien kudosten solukalvon ja joilla on olennainen rooli endogeenisen (luonnossa esiintyvän organismin sisällä) ja eksogeenisten (vieraiden) aineiden läpikäynnin hallitsemisessa. Nämä integraalit membraaniproteiinit toimivat molekyylin portinvartijoina säätelemään sisäistä soluympäristöä varmistamalla, että välttämättömät ravintoaineet, metaboliitit ja hormonit saapuvat soluun, kun taas myrkylliset yhdisteet ja lääkkeet poistetaan usein niiden pitoisuusgradientissa. Farmakologian yhteydessä ”lääkkeen kuljettajat” viittaavat yleensä niihin proteiineihin, jotka käyttävät spesifisiä mekanismeja terapeuttisten aineiden siirtämiseen biologisten esteiden yli. Kaksi suurta perhettä hallitsevat tämän prosessin: ATP - Binding Casette (ABC) -superhäiriö ja liuenneen kantaja (SLC) superperhe.

ABC -kuljettajat: ATP - Ajatut portinvartijat

ABC -kuljettajat ovat primaarisia aktiivisia kuljettajia, jotka valjastavat energiaa ATP -hydrolyysistä monenlaisia ​​substraatteja - kuten ionit, lipidit, peptidit ja lääkkeet - across -solukalvot, jopa korkeat pitoisuusgradientit. Näiden kuljettajien tunnusmerkki on niiden erittäin konservoitunut nukleotidi - sitoutumisdomeenit (NBD), jotka sitovat ja hydrolysoivat ATP: tä, ja niiden monimembraaniset domeenit (TMD), jotka tarjoavat substraatin - spesifinen käytävä. Niiden energia - Riippuvainen funktio on kriittinen paitsi solujen homeostaasin ylläpitämisessä ja aineenvaihdunnan vieroitusten osallistumisessa myös lääkekesistenssin edistämiseksi. Esimerkiksi, käyttämällä aktiivisesti kemoterapeuttisia aineita syöpäsoluista, ne alentavat solunsisäistä lääkepitoisuutta, vähentäen siten terapeuttista tehokkuutta ja johtaen monilääkeresistenssiin (MDR).

SLC -kuljettajat: helpotetut ja toissijaiset aktiiviset järjestelmät

Päinvastoin kuin ABC -kuljettajat, liuenneen kantaja (SLC) -perheen jäsenet eivät yleensä vaadi suoraa ATP -hydrolyysiä. Sen sijaan SLC -kuljettajat toimivat enimmäkseen toissijaisena aktiivisena tai helpotettuna kuljettajana. Ne hyödyntävät olemassa olevia sähkökemiallisia kaltevuuksia - usein ionipumppujen tuottamia - substraattien, kuten glukoosin, aminohappojen, välittäjäaineiden ja erilaisten orgaanisten ionien, imeytymistä tai vapauttamista. Monet lääkkeet, jotka ovat hydrofiilisiä tai joilla on alhainen passiivinen kalvon läpäisevyys, riippuvat näistä kuljettajista solun pääsyn ja sitä seuraavaa aktiivisuutta varten. Koska niitä ohjaa ionigradientit eikä ATP, SLC -kuljettajat tarjoavat tyypillisesti erittäin säänneltyjä keinoja substraattispesifisyyden ja suuntakuljetusten saavuttamiseksi, joka on ratkaisevan tärkeä fysiologisille ja farmakologisille prosesseille.

Lääkkeen effluksi vs. otto: Funktionaalinen erikoistuminen

Lääkkeiden kuljetusjärjestelmässä tietyt kuljettajat ovat erikoistuneet lääkkeiden effluksille, kun taas toiset helpottavat lääkkeiden imeytymistä. Efflux -kuljettajat, lähinnä ABC -perheestä, käyttävät ATP -hydrolyysiä yhdisteiden aktiiviseen poistamiseen soluista. Tämä funktio on välttämätöntä imeytymisen rajoittamiseksi estekudoksissa ja herkkien elinten suojaamiseksi. Ottojen kuljettajat, pääasiassa SLC -perheen sisällä, toimittavat lääkkeitä ja endogeenisiä molekyylejä soluihin, varmistaen niiden hyötyosuuden ja mahdollistaa niiden suunnitellut farmakologiset vaikutukset kohdekohdissa. Yhdessä effluksi- ja ottokuljettajien koordinoitu vaikutus määrittää monien terapeuttisten yhdisteiden plasmapitoisuus-, jakautumis- ja eliminaatioprofiilit, mikä vaikuttaa siten tehokkuuteen ja toksisuuteen.

Tärkeimmät kuljettajat ja heidän roolinsa

MDR1 (p - glykoproteiini, ABCB1)

Yksi yleisimmin tutkituista ABC -kuljettajista, MDR1 (yleisesti nimeltään P - GP) ekspressoituu pääasiassa estekudoksissa, kuten suolistossa, maksassa ja veri -aivoesteessä (BBB). Pumppaamalla aktiivisesti lääkkeitä ja ksenobiotiikkaa soluista, P - GP rajoittaa suun absorptiota ja varmistaa nopean eliminaation keskushermostosta. Kliinisesti P - GP: n yliekspressio kasvaimissa on merkittävä tekijä monilääkeresistenssissä, haaste, joka vaatii joko vaihtoehtoisten terapeuttisten strategioiden käyttöä tai kemosensibilisaattorien samanaikaisuutta, jotka estävät sen toimintaa. P - GP: n kyky kuljettaa laaja valikoima rakenteellisesti toisiinsa liittymättömiä yhdisteitä - syöpälääkkeistä antibiooteihin - kuvitellaan sen avainasemassa sekä suojaavassa fysiologiassa että farmakoterapiassa.

BSEP (sappisuolan vientipumppu, ABCB11)

BSEP on maksa - spesifinen ABC -kuljettaja, joka on elintärkeää sappihappojen oikealle eritykselle hepatosyytteistä sappikanaviin. Tämä prosessi on välttämätön ruokavalion rasvojen sulamiselle ja imeytymiselle sekä sappihappojen homeostaasin ylläpitämiseksi. BSEP -toiminnan häiriöt - joko geneettisten mutaatioiden tai lääkkeen - indusoiman estämisen kautta - voi johtaa kolestaasiin, tilaan, jolle on ominaista sappivirtaus. Kolestaattiset maksasairaudet voivat etentyä vakavaan maksatoksisuuteen, mikä tekee BSEP: stä kriittisen kohteen sekä potentiaalisten hepatotoksisten lääkkeiden seulomiseksi että terapeuttisten lääkkeiden kehittämiselle kolestaattisten tilojen hoitamiseksi.

BCRP (rintasyövän resistenssiproteiini, ABCG2)

BCRP on toinen ATP - riippuvainen efflux -kuljettaja, joka ekspressoituu laajasti kudoksissa, kuten istukka, maksa, suolisto ja veri -aivoesde. Lääkkeiden jakamisen yhteydessä BCRP rajoittaa terapeuttisten aineiden systeemistä altistumista, mukaan lukien kemoterapeuttiset ja viruslääkkeet, pumppaamalla niitä soluista. Sen strateginen lokalisointi estekudoksissa auttaa suojaamaan sikiötä ja aivoja ksenobiotiikoilta. Geneettiset variaatiot tai BCRP: n säätelty ekspressio voivat muuttaa lääkkeen hyötyosuutta ja ovat olleet mukana kemoterapian resistenssissä, mikä tekee siitä ratkaisevan tekijän henkilökohtaisessa lääketieteessä ja farmakokineettisessä profiloinnissa.

Mate1/Mate2 - K (monilääkerä ja toksiinien suulakepuristusproteiinit)

Nämä kuljettajat ovat osa SLC -superperhettä ja ne ilmenevät pääasiassa munuaisten ja maksan kudoksissa. Mate1 ja Mate2 - K työskentelevät yhdessä basolateraalisesti sijaitsevien orgaanisten kationin kuljettajien kanssa (kuten Oct2 munuaisessa) välittämään positiivisesti varautuneiden lääkkeiden ja toksiinien erittymistä. Kationiset substraatit virtsaan tai sappeen suulakepuristettaessa nämä proteiinit auttavat ylläpitämään lääkkeen puhdistumaa ja minimoimaan systeemisen toksisuuden. Niiden toiminnallinen eheys on välttämätön lääkkeen kertymisen estämiseksi, mikä voi johtaa haittavaikutuksiin, mukaan lukien munuaistoksisuus.

OATP1B1 (orgaaninen anioni kuljettaa polypeptidiä 1B1, SLCO1B1)

OaTP1B1 on pääosin ekspressoituna hepatosyyttien sinimuotoisella kalvolla, ja se on keskeinen imeytymiskuljettaja, joka vastaa useiden lääkkeiden, mukaan lukien statiinit, antibiootit ja syöpälääkkeet, maksan puhdistumisesta. Tällä kuljettajalla on myös keskeinen rooli endogeenisten yhdisteiden, kuten bilirubiinin, steroidikonjugaattien ja kilpirauhashormonien, imeytymisessä. SLCO1B1 -geenin variantit voivat vaikuttaa merkittävästi lääkeainemerkkifarmakokinetiikkaan, esimerkiksi muuttamalla statiinien puhdistumaprosentteja ja lisäämällä myopatian riskiä. Näin ollen OATP1B1 on keskittynyt farmakogenomikkaan ja henkilökohtaiseen lääketieteeseen.

OAT1 (orgaaninen anionin kuljettaja 1, SLC22A6)

OAT1 ekspressoituu pääasiassa munuaisten proksimaalisten tubulaaristen solujen basolateraalisessa kalvossa, ja se on vastuussa verenkiertoon liittyvien monenlaisten orgaanisten anionien imeytymisestä. Nämä substraatit sisältävät paitsi endogeeniset metaboliitit - kuten uraatti- ja sykliset nukleotidit -, mutta myös eksogeenisiä yhdisteitä, kuten viruksenvastaisia, ei - steroidisia anti - tulehduksellisia lääkkeitä (NSAID) ja ympäristötoksiineja. OAT1 -toiminnan tai ekspression vaihtelut voivat vaikuttaa lääkkeen farmakokinetiikkaan ja myötävaikuttaa lääkkeeseen - indusoima munuaistoksisuus. Transporterin keskeinen rooli munuaisten puhdistuksessa tekee siitä tärkeän merkinnän munuaisten haitallisten lääkkeiden reaktioiden ennustamiselle ja hallitsemiseksi.

Yhteenveto ja kliiniset vaikutukset

Yhdessä nämä kuljettajat järjestävät monimutkaisen absorptio-, jakautumis-, metabolia- ja erittymisprosessien (ADME) verkon, jotka ovat farmakoterapian kannalta perustavia. Niiden yhdistetty toiminta ei vaikuta vain lääkkeiden terapeuttiseen tehokkuuteen ja toksisuuteen, vaan myös tukee elintärkeitä fysiologisia prosesseja - sapen muodostumisesta ja ravinteiden imeytymisestä vieroitus- ja interorganin viestinnän suhteen. Lääkkeiden kehityksessä näiden kuljettajien toiminnallisten ominaisuuksien ja geneettisen vaihtelun ymmärtäminen on välttämätöntä. Se auttaa ennustamaan huumeiden vuorovaikutusta, henkilökohtaistavat hoito -ohjelmat ja lieventävät haittavaikutuksia. Tutkijat ja lääkärit pyrkivät jatkuvasti selvittämään kuljetustoiminnan yksityiskohtaiset mekanismit, joiden tavoitteena on voittaa haasteet, kuten monilääkeresistenssi ja lääkkeen aiheuttama maksa- tai munuaisvaurio.

Avainsanat: ATP - sitova kasetti (ABC), ABC -kuljettaja, SLC -kuljettaja, membraanirakko, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2 - K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, Caco - 2, Transporterin esto, Transporter -substraatin lastaus Opinnot ， HEK293 Mock, Mock SLC Transporter