Drugaí ADC: Coincheapa na Clovage Linker agus Scaoileadh Pálasta

Scaoileadh Clovage agus Pá -ualach Linker i ndrugaí ADC

Antasubstaint - Comhchuingeacha Drugaí (ADCanna) ag brath ar naisc speisialaithe a nascann díriú ar antasubstaintí le hualaí pálaithe tocsainí beaga - Déantar na naisc seo a chatagóiriú mar inghlactha nó neamh -inghlactha, ag brath ar an gcaoi a ndíghrádaíonn siad laistigh den chill.

Nascóirí inghlactha

Tá naisc inghlactha deartha le bheith éagobhsaí go ceimiceach, ag baint leasa as na difríochtaí idir dálaí eisléireacha agus intracellular amhail leibhéil pH agus poitéinseal athdhéanta. Is féidir iad a dhíghrádú go einsímeach laistigh de lysosomes freisin.

I measc na nascóirí atá inláimhsithe go ceimiceach tá nascóirí íogaire aigéad - (mar shampla bannaí perylene nó carbónáit) agus nascóirí inláimhsithe (amhail bannaí disulfide). Aigéad - Briseann naisc íogaire síos i dtimpeallachtaí aigéadacha, go háirithe i endosomes (pH 5.5–6.2) agus lysosomes (pH 4.5–5.0), rud a spreagann scaoileadh pálasta.

Príomhchineál eile de naisc inghlactha is ea an einsím - nascóir íogair, atá briste síos ag einsímí hidreolaíocha intracellular. Ina measc seo, éascaíonn naisc atá bunaithe ag peptide - I measc na n -einsímí coitianta - I measc na nascóirí íogaire tá nascóirí GGFG (gly - gly - phe - gly) agus vc (val - cit). Tá an nascóir GGFG sofhreagrach go háirithe do chathepsin L, a chuireann ar a gcumas scaoileadh DXD beagnach iomlán a scaoileadh óna ADC laistigh de 72 uair an chloig, agus taispeánann cathepsin B gníomhaíocht íosta sa phróiseas seo. Mar sin féin, téann cathepsin B faoi naisc GGFG agus VC araon i lysosomes nó i endosomes de chealla meall, ag cinntiú go scaoiltear drugaí éifeachtach.

I gcomparáid le haigéad - cleavable agus glutathione (GSH) - nascóirí inghlactha, cuireann an nascóir GGFG cobhsaíocht níos mó ar fáil i sruth na fola, ag íoslaghdú scaoileadh pálasta neamhbheartaithe agus ag feabhsú sábháilteacht drugaí. Ar an gcaoi chéanna, tá an nascóir VC fós seasmhach i bplasma agus scaoileann sé an druga go héifeachtach i gcealla meall, ag cinntiú seachadadh spriocdhírithe.

Ós rud é go n -athraíonn naisc inghlactha i meicníocht, tá sé ríthábhachtach an córas scoilteachta ceart a roghnú chun tástáil éifeachtach drugaí a dhéanamh. I measc na gcóras tástála coitianta in vitro le haghaidh scaoileadh pálasta tá homaiginí ae aigéadaithe (pH 5.0–6.0), codán ae aigéadaithe S9 (pH 5.0–6.0), lysosomes ae, cealla meall, agus einsímí sonracha ar nós cathepsins B, M, agus L, glucuronidase, glutathione (GSH), agus lescumain. Braitheann an rogha córais ar an gcineál nascóra atá á thástáil

Nascóirí neamh -inghlactha

Braitheann naisc neamh -inghlactha ar mhiondealú iomlán antasubstaintí ADC trí phróitéiní cíteaplasma agus lysosomal, ag scaoileadh an pálasta atá ceangailte le táirge díghrádaithe antasubstainte sa deireadh. Mar sin féin, braitheann a n -éifeachtúlacht go mór ar léiriú antaigin ard i gcealla meall agus ar chumas inmheánaithe láidir an druga comhchuingeach chun scaoileadh éifeachtach pálasta a chinntiú.

Maidir le staidéir in vitro, is féidir le córais tástála amhail aonchineálach ae aigéadach, codán aigéadach Ae S9, agus lysosomes an chomhpháirt antasubstainte a dhíghrádú go héifeachtach, scaoileadh pálasta a éascú. Tá na córais seo riachtanach chun measúnú a dhéanamh ar airíonna cógaschinéiteacha ADCanna ag baint úsáide as naisc neamh -inghlactha.

Eochairfhocail: ADC Linker, scaoileadh pálasta, lysosome ae, cobhsaíocht lysosomal, catabolism lysosome, cathepsin B, ds8201a, ggfg - dxd