Feidhm Cytochrome P450 (CYP450) agus UDP - Einsímí glucuronosyltransferase (UGT) i Staidéar Idirghníomhaíochta Drugaí maidir le Feinitíopa Meitibileach agus Toirmeasc Einsímí

Eochairfhocail: Drugaí - Idirghníomhaíocht Drugaí (DDI), Cytochrome P450 (CYP450 Einsím), UDP - CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.

• Táirge iPhase

Tabhair faoi deara: De ghnáth úsáidtear einsímí CYP leCóras Athghiniúna NADPH/ NADPisPbs
De ghnáth úsáidtear einsímí UGT leCóras Cothaithe UGTagus PBS.

Tá ról ríthábhachtach ag meitibileacht i gcinniúint na ndrugaí, ag dul i bhfeidhm ar a ndiúscairt ar fud an choirp agus dá bhrí sin ag dul i bhfeidhm ar nochtadh sprioc -láithreáin agus tionchar. Tarlaíonn sé seo den chuid is mó san ae, ach d'fhéadfadh sé tarlú freisin in orgáin sheachtracha. Léirigh staidéir a rinneadh le déanaí go bhfuil agus go bhfuil tábhacht fheidhmiúil na n -einsímí meitibiliúcháin drugaí (DME) san inchinn.Einsím P450 Cytochrome (CYP)isUDP - Glucuronosyltransferase (UGT) Tá rannpháirtithe lárnacha acu freisin i mbith -fhoirmiú drugaí laistigh den lárchóras néarógach (CNS).

• Cytochrome P450 (CYP)

Is é Cytochrome P450 an ceann is mó atá i gceist le meitibileacht chéim I (ocsaídiú, laghdú, hidrealú), agus is ionann é agus os cionn 75% de mheitibileacht drugaí. I measc na bpríomh -fhochuideachtaí tá CYP3A4 (50% meitibileacht drugaí) agus CYP2D6 (20% meitibileacht drugaí). Athraíonn CYP drugaí lipophilic ina meitibilítí Polar, ag cur eisfhearadh chun cinn.

Is iad hepatocytes príomhúla ná hepatocytes atá scoite amach go díreach ó ae daonna nó ainmhí, agus is iad sin an tsamhail is fearr le haghaidh taighde meitibileachta drugaí mar gheall ar a gcaomhnú ar ghníomhaíocht einsíme CYP slán agus ábharthacht fiseolaíoch. Is é an tsamhail phríomhúil hepatocytes an tsamhail mheastóireachta is mó a nglactar leis le haghaidh ionduchtú einsím CYP i ngníomhaireachtaí tionscail, acadúil, agus rialála. Mar chóras ceallach, tá hepatocyte daonna comhdhéanta de ghabhdóirí núicléacha, gníomhaithe comhghníomhaithe agus coscairí, spriocghéinte agus tionscnóirí, chomh maith le heinsím mheitibiliú drugaí atá in ann iad siúd den ae a ionsamhlú agus is féidir leo ionduchtú drugaí iarrthóra agus a meitibilítí a ionsamhlú go héifeachtach.

• UDP - Glucuronosyltransferase (UGT)

UDP - Is príomhchéim é glucuronosyltransferases ⅱ einsím a úsáideann aigéad glucuronic mar dheontóir siúcra chun ceangal aigéad glucuronic a chatalú le substaintí exogenous agus grúpaí polar, ag cur a imréitigh chun cinn. Déantar UGT an duine a dháileadh agus a chur in iúl go forleathan i bhfíocháin mar an t -ae, an stéig bheag, an duán, an boilg, agus na scamhóga. Is é an t -ae an príomh -orgán i gcorp an duine a théann faoi fhrithghníomhartha ceangailteacha aigéad glucuronic, agus cuirtear an chuid is mó de na fotheidil UGT in iúl san ae. Déantar UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, agus UGT2A1 a dháileadh i bhfíocháin extrahepatic, agus baineann an t -imoibriú ceangailteach aigéad glucuronic a tharlaíonn i bhfíocháin sheachtracha go príomha le hionsú agus eisfhearadh drugaí.

• Príomhiarratais i bhforbairt drugaí

Múnla Scagtha in vitro: Úsáidtear einsímí CYP nó UGT mar mhicreafóim ae/ hepatocytes príomhúla le haghaidh turgnaimh goir microsome/ hepatocytes ae chun meastóireacht a dhéanamh ar an ráta meitibileach agus ar an leath -shaol drugaí iarrthóra, agus ansin déanann siad meastóireacht ar chobhsaíocht meitibileach drugaí iarrthóireachta (mar shampla CYP3A4). Ag baint úsáide as cealla atá curtha in eagar géine chun difríochtaí meitibileacha cliniciúla a thuar.

Drugaí - Idirghníomhaíocht Drugaí (DDI)Staidéar: Turgnaimh toirmisc CYP a dhéanamh chun a fháil amach an gcuireann drugaí iarrthóra bac ar phríomh -einsímí CYP (mar shampla CYP3A4, CYP2C9) agus a thuar riosca cliniciúil DDI. Turgnaimh toirmisc UGT a dhéanamh chun measúnú a dhéanamh ar éifeacht drugaí ar ghníomhaíocht UGT. Éifeacht ionduchtaithe drugaí ar CYP/UGT a bhrath trí anailís hepatocytes príomhúil.

Modhanna anailíse bitheolaíocha a fhorbairt: Tá ról ríthábhachtach ag staidéar ar einsímí CYP agus UGT i bhforbairt agus bailíochtú modh bith -anailíse do mheitibileacht drugaí agus i staidéir chógaschinéiteacha (DMPK). Bain úsáid as maitrísí bitheolaíocha ina bhfuil meitibilítí CYP/UGT (mar shampla bile agus plasma) le haghaidh meastóireacht ar éifeacht maitríse, modhanna LC - MS/MS a bharrfheabhsú, agus seachain éifeachtaí toirmisc/feabhsúcháin ian.

Taighde polymorphism géiniteach: UGT1A1 agus géinte eile a rialaíonn léiriú einsím UGT Is géinte tábhachtacha iad a bhfuil baint acu le timthriallta meitibileacha daonna. Le forbairt cógasómaíochta, fuarthas amach go bhfuil baint ag a bpolaitíocht ghéiniteach le leibhéil áirithe meitibileachta drugaí, rud a théann i bhfeidhm ar tarlú, forbairt, agus cóireáil galair agus go leor gnéithe eile.

Déan staidéar ar dhifríochtaí speiceas: Déan comparáid idir na difríochtaí i ngníomhaíocht einsím CYP de phríomh -hepatocytes amhail daoine, francaigh, agus madraí, agus an straitéis trasdula a bharrfheabhsú ó úsáid chliniciúil go húsáid chliniciúil.

• Toirmeasc ar einsím

Einsím CYP idirghabhálaToirmeasc ar einsímTagraíonn sé don feiniméan inar féidir le comhdhúile áirithe bac a chur ar ghníomhaíocht einsímí meitibileacha áirithe CYP450, rud a fhágann go bhfuil meitibileacht mhoillithe, rátaí laghdaithe imréitigh, agus nochtadh méadaithe drugaí áirithe nuair a úsáidtear iad i dteannta a chéile, rud a chruthaíonn guais sábháilteachta. De réir na meicníochtaí difriúla toirmisc, is féidir éifeacht coisctheach drugaí ar einsímí CYP450 a roinnt i dtoirmeasc agus am toirmeasc inchúlaithe (TDI). Is iondúil go dtagraíonn toirmeasc ag brath ar am, ar a dtugtar toirmeasc dochúlaithe freisin, ar choimpléasc a fhoirmiú idir druga iarrthóra agus einsím CYP trí bhannaí comhfhiúsacha, agus mar thoradh air sin díghníomhachtú einsím dochúlaithe. Ní imíonn éifeacht coisctheach an choscóra ar an einsím láithreach tar éis an coscaire a bhaint, ach taispeánann sé tréithe spleácha ama.

• Staidéar Feinitíopála Meitibileach Einsím CYP450

Faoi láthair, tá trí phríomh -mhodh ann chun an feinitíopa meitibileach einsím de CYP450 a aithint: modh toirmisc roghnach, modh ath -chomhcheangailte CYP450 isoenzyme, agus modh anailíse comhghaoil. Is féidir modh toirmisc roghnach a roinnt i modh toirmisc cheimiceach agus modh toirmisc antasubstainte. Baineann sé le gníomhaíocht mheitibileach micreafóim ae an duine ar dhrugaí a thomhas le agus gan sraith de choscairí nó de antasubstaintí roghnacha einsím einsím CYP450 a chur leis, chun imscrúdú a dhéanamh ar cé acu an bhfuil tionchar ag an toirmeasc roghnach ar chéatadán CYP450 ar miocról an duine i microsomes ae an duine, cailciú an chéatadáin CYP450, agus cuireann an fo -chéatadán CYP450 i bhfeidhm, an t -encypes i gcosc, an t -encypes i gcosc, an t -ionraidh, an t -iargúltacht a chur i bhfeidhm, an t -iargúltacht, an t -iargúltacht a chur i bhfeidhm, an t -iargúltacht a bhaineann leis an gconair, an t -atmaisféar, an t -atmaisféar a chur i bhfeidhm ar an gconradh. feinitíopa meitibileach einsím. Ina measc, baineadh úsáid fhorleathan as modh toirmisc cheimiceach mar gheall ar a oibriú simplí agus a chostas íseal.

• Deireadh

Einsímí CYP agus einsímí UGT, mar phríomhchórais einsímí meitibileachta drugaí, faoi seach, is iad na himoibrithe céim I (ocsaídiú, laghdú) agus céim II (glucuronidation), a théann i bhfeidhm go mór ar éifeachtúlacht, ar thocsaineacht, agus ar úsáid phearsantaithe drugaí. Is éard atá i bhfotheidil amhail CYP3A4 agus CYP2D6, mar aon le heinsímí ar nós UGT1A1 agus UGT2B7, líonra meitibileach casta. Is féidir anailís chruinn a dhéanamh ar a ndifríochtaí gníomhaíochta (mar shampla polymorphism géine agus sainiúlacht speiceas) trí mhúnlaí príomhúla hepatocytes agus trí theicneolaíocht MS/MS, ag soláthar príomhthacaíocht sonraí d'fhorbairt drugaí.

Tagairt

Zhang, M., Rottschäfer, V., & cm de Lange, E. (2024). An tionchar a d'fhéadfadh a bheith ag drugaí CYP agus UGT - meitibiliú einsímí ar nochtadh drugaí sprioc -inchinn na hinchinne. Athbhreithnithe meitibileachta drugaí, 56(1), 1 - 30.

Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005). Cytochrome P450 (CYP) agus UDP - Einsímí glucuronosyltransferase (UGT): Ról i meitibileacht drugaí, polymorphism, agus a rannpháirtíocht i meitibileacht drugaí a aithint. Le linn Dul chun cinn in anailís cógaisíochta agus bithleighis (Imleabhar 6, lgh. 295 - 336). Elsevier.