Iompróirí agus a róil sa chógaseolaíocht

Iompróirí agus a róil

Is aicme leathan próitéiní tras -chraicinn iad iompróirí a chuimsíonn cill -scannán go leor fíochán agus a bhfuil ról riachtanach acu maidir le sliocht na substaintí endogenous (a tharlaíonn go nádúrtha laistigh den orgánach) agus exogenous (eachtrach) a rialú. Feidhmíonn na próitéiní membrane lárnacha seo mar choimeádaithe geata móilíneacha chun an timpeallacht cheallach inmheánach a rialáil trína chinntiú go dtéann cothaithigh riachtanacha, meitibilítí agus hormóin isteach sa chill, agus go ndéantar comhdhúile tocsaineacha agus drugaí a eisifeachtú, go minic i gcoinne a ngrád comhchruinnithe. I gcomhthéacs cógaseolaíochta, is iondúil go dtagraíonn “iompróirí drugaí” do na próitéiní sin a úsáideann meicníochtaí sonracha chun gníomhairí teiripeacha a bhogadh thar bhacainní bitheolaíocha. Tá dhá theaghlach mór chun tosaigh sa phróiseas seo: an ATP - Ceangailteach Ceangail (ABC) Superfamily agus an t -iompróir tuaslagáin (SLC) Superfamily.

Iompróirí ABC: ATP - Coimeádaithe Geata Tiomáinte

Is iompróirí gníomhacha príomhúla iad iompróirí ABC a bhaineann leas as fuinneamh ó hidrealú ATP chun réimse leathan foshraitheanna a bhogadh - mar ian, lipidí, peiptídí agus drugaí - seicní ceallacha, fiú i gcoinne grádáin ardchruinnithe. Is é sainmharc na n -iompróirí seo a gcuid fearainn ceangailteacha núicléasacha (NBDanna) a cheanglaíonn agus a hidrealú ATP, agus a gcuid fearainn il -chraiceann (TMDanna) a sholáthraíonn pasáiste sonrach foshraithe. Tá a bhfeidhm fuinnimh - cleithiúnach ríthábhachtach ní hamháin chun homeostasis cheallacha a choinneáil agus páirt a ghlacadh i díthocsainiú meitibileach ach freisin chun cur le friotaíocht drugaí. Mar shampla, trí ghníomhairí ceimiteiripeacha a eisifeachtú go gníomhach as cealla ailse, laghdaíonn siad an tiúchan drugaí intracellular, rud a laghdaíonn éifeachtúlacht theiripeach agus as a leanann friotaíocht ildrugaí (MDR).

Iompróirí SLC: Córais Ghníomhacha Éascaithe agus Tánaisteacha

I gcodarsnacht le hiompróirí ABC, de ghnáth ní bhíonn hidrealú díreach ATP ag teastáil ó bhaill den iompróir tuaslagáin (SLC). Ina áit sin, feidhmíonn iompróirí SLC mar iompróirí tánaisteacha gníomhacha nó éascaithe den chuid is mó. Baineann siad leas as grádáin leictriceimiceacha preexisting - go minic a ghintear le caidéil ian - chun glacadh nó scaoileadh foshraitheanna amhail glúcós, aimínaigéid, neurotransmitters, agus ian orgánacha éagsúla a thiomáint. Tá go leor drugaí atá hydrophilic nó a thaispeánann tréscaoilteacht membrane éighníomhach íseal ag brath ar na hiompróirí seo le haghaidh iontrála ceallach agus gníomhaíocht ina dhiaidh sin. Toisc go bhfuil siad á dtiomáint ag grádáin ian seachas ATP, is iondúil go dtugann iompróirí SLC bealach an -rialaithe chun sainiúlacht an tsubstráit agus iompar treo a bhaint amach atá ríthábhachtach do phróisis fhiseolaíocha agus chógaseolaíochta.

Eisilteach drugaí i gcomparáid le glacadh: speisialtóireacht fheidhmiúil

Sa scéim fhoriomlán iompair drugaí, tá iompróirí áirithe speisialaithe le haghaidh eisilteach drugaí, agus éascaíonn daoine eile glacadh drugaí. Baineann iompróirí eisiltigh, go príomha as teaghlach ABC, úsáid as hidrealú ATP chun comhdhúile a bhaint go gníomhach ó chealla. Tá an fheidhm seo ríthábhachtach chun ionsú a theorannú ag fíocháin bhacainn agus chun orgáin íogaire a chosaint. Seachadann iompróirí glactha, laistigh den teaghlach SLC den chuid is mó, drugaí agus móilíní endogenous i gcealla, ag cinntiú a mbith -infhaighteachta agus ag cur ar a gcumas a ngníomhartha cógaseolaíochta atá beartaithe ag sprioc -láithreáin a chumasú. Le chéile, is é an gníomh comhordaithe a bhaineann le hiompróirí eisiltigh agus glactha a chinneann an tiúchan plasma, an dáileadh agus an próifílí díothaithe ar go leor comhdhúile teiripeacha, rud a théann i bhfeidhm ar éifeachtúlacht agus ar thocsaineacht.

Príomh -iompróirí agus a róil

MDR1 (P - glycoprotein, ABCB1)

Mar cheann de na hiompróirí ABC is mó a ndéantar staidéar orthu, cuirtear MDR1 (ar a dtugtar P - GP de ghnáth) in iúl go príomha i bhfíocháin bhacainní amhail an stéig, an t -ae, agus an bac inchinne fola (BBB). Trí dhrugaí agus xenobiotics a phumpáil go gníomhach as cealla, cuireann P - GP teorainn le hionsú drugaí ó bhéal agus cinntíonn sé go ndéantar deireadh tapa a bhaint as an lárchóras néarógach. Go cliniciúil, is rannpháirtí suntasach é an róshaothrú a bhaineann le P - i siadaí le frithsheasmhacht in aghaidh ildrugaí, dúshlán a éilíonn úsáid straitéisí teiripeacha malartacha nó comhrialú na gceimiceán a chuireann bac ar a fheidhm. Cuireann cumas P - GP chun raon leathan de chomhdhúile nach bhfuil baint acu le struchtúir a iompar - ó ghníomhairí frithsheasmhachta go dtí antaibheathaigh - a phríomhról i bhfiseolaíocht chosanta agus i gcógasiteiripe araon.

BSEP (Caidéal Onnmhairithe Salann Bile, ABCB11)

Is iompróir ABC ar leith é BSEP atá ríthábhachtach chun an t -aigéad bile ó hepatocytes a secretion go cuí ó hepatocytes go canáil bile. Tá an próiseas seo riachtanach chun saillte aiste bia a dhíleá agus a ionsú agus chun homeostasis aigéad bile a choinneáil. Is féidir le cur isteach ar fheidhm BSEP - cibé acu trí shócháin ghéiniteacha nó trí chosc ar dhrugaí a tharlódh - colestasis a bheith mar thoradh air, coinníoll a bhfuil sreabhadh bile lagaithe air. Is féidir le galair ae cholestatic dul chun cinn a dhéanamh go dtí tocsaineacht throm, rud a fhágann gur sprioc chriticiúil é BSEP chun drugaí heipiteatocsaineacha féideartha a scagadh agus chun teiripí a fhorbairt chun coinníollacha cholestatic a chóireáil.

BCRP (próitéin friotaíochta ailse chíche, ABCG2)

Is iompróir eisiltigh eile ATP é BCRP a chuirtear in iúl go forleathan i bhfíocháin amhail an broghais, an t -ae, an stéig, agus an bac fola -inchinn. I gcomhthéacs diúscairt drugaí, cuireann BCRP teorainn le nochtadh sistéamach gníomhairí teiripeacha, lena n -áirítear ceimiteiripe agus frithvíris, trí iad a phumpáil amach as cealla. Cuidíonn a logánú straitéiseach i bhfíocháin bhacainn leis an bhféatas agus leis an inchinn a chosaint ó xenobiotics. Is féidir le héagsúlachtaí géiniteacha nó le léiriú dí -rialaithe BCRP bith -infhaighteacht drugaí a athrú agus tá baint acu le frithsheasmhacht in aghaidh ceimiteiripe, rud a chiallaíonn gur fachtóir ríthábhachtach é i leigheas pearsantaithe agus i bpróifíliú cógaschinéiteach.

MATE1/MATE2 - K (Próitéiní Easbhrúite Multidrug agus Toxin)

Tá na hiompróirí seo mar chuid den superfamily SLC agus cuirtear in iúl iad go príomha i bhfíocháin duánacha agus hepatic. Oibríonn Mate1 agus Mate2 - K i gcomhar le hiompróirí cation orgánacha atá suite go basolaterally (mar shampla Deireadh Fómhair2 sa duán) chun eisfhearadh drugaí agus tocsainí atá luchtaithe go dearfach a idirghabháil. Trí fhoshraitheanna cationic a easbhrú isteach san fhual nó sa bile, cabhraíonn na próitéiní seo le himréiteach drugaí a choinneáil agus le tocsaineacht chórasach a íoslaghdú. Tá a n -ionracas feidhmiúil riachtanach chun carnadh drugaí a chosc, rud a d'fhéadfadh teagmhais dhíobhálacha a bheith mar thoradh air, lena n -áirítear nephrotoxicity.

OATP1B1 (anion orgánach ag iompar polaipeiptíd 1B1, SLCO1B1)

Arna shloinneadh den chuid is mó ar an membrane sinusóideach de hepatocytes, tá OATP1B1 ina phríomh -iompróir glactha atá freagrach as imréiteach hepatic drugaí éagsúla, lena n -áirítear statins, antaibheathaigh, agus gníomhairí frith -ailse. Tá ról lárnach ag an iompróir seo freisin maidir le comhdhúile endogenous ar nós bilirubin, comhchuingeacha steroid, agus hormóin thyroid a ghlacadh. Is féidir le malairtí sa ghéin SLCO1B1 tionchar suntasach a imirt ar chógaschinéitic drugaí, mar shampla, trí rátaí imréitigh statins a athrú agus an baol myopathy a mhéadú. Dá bhrí sin, is fócas lárnach é OATP1B1 i gcógasómaíocht agus i leigheas pearsantaithe.

OAT1 (iompróir anion orgánach 1, SLC22A6)

Tá OAT1 curtha in iúl den chuid is mó ar an membrane basolateral de chealla tubule proximal duánach agus tá sé freagrach as raon leathan de naions orgánacha a ghlacadh ó shruth na fola. Áirítear leis na foshraitheanna seo ní hamháin meitibilítí endogenous - amhail núicléasdí urate agus timthriallacha - ach comhdhúile exogenous cosúil le frithvíris, drugaí frith -athlastacha neamh -stéaróideacha (NSAIDs), agus tocsainí comhshaoil. Is féidir le héagsúlachtaí i bhfeidhm nó in léiriú OAT1 tionchar a imirt ar chógaschinéitic drugaí agus cur le nephrotoxicity ionduchtaithe drugaí. Mar gheall ar ról lárnach an iompróra i n -imréiteach duánach, is marcóir tábhachtach é chun frithghníomhartha díobhálacha drugaí a thuar agus a bhainistiú sa duán.

Achoimre agus impleachtaí cliniciúla

Le chéile, déanann na hiompróirí seo líonra casta ionsúcháin, dáilte, meitibileachta agus eisfhearadh (ADME) a ​​eagrú atá bunúsach do chógaisíocht. Ní hamháin go mbíonn tionchar ag a ngníomh comhcheangailte ar éifeachtúlacht theiripeach agus ar thocsaineacht drugaí ach tá siad mar bhonn agus mar thaca ag próisis fhiseolaíocha ríthábhachtacha - ó fhoirmiú bile agus glacadh cothaitheach le díthocsainiú agus cumarsáid idir -organ. I bhforbairt drugaí, tá sé riachtanach tréithe feidhmiúla agus athraitheacht ghéiniteach na n -iompróirí seo a thuiscint. Cabhraíonn sé le hidirghníomhaíochtaí drugaí a thuar, le córais chóireála a phearsanú, agus le héifeachtaí díobhálacha a mhaolú. Oibríonn taighdeoirí agus cliniceoirí go leanúnach chun na meicníochtaí mionsonraithe a bhaineann le gníomh iompróra a nochtadh, agus é mar aidhm acu dúshláin a shárú mar fhriotaíocht ildrugaí agus gortú drugaí a tharlódh.

Eochairfhocail: ATP - Caiséad Ceangailteach (ABC), ABC Transporter, Transporter SLC, Vesicle Membrane, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2 - Staidéir, Bréige Hek293, Iompróir SLC Mock SLC