Linker Fizavage e Load Lanzamento en medicamentos ADC
Os anticorpos - conxugados de drogas (ADC) dependen de enlaces especializados que conectan os anticorpos dirixidos a cargas útiles de toxina de pequenas moléculas. Estes enlaces están clasificados como escatrables ou non - fisos, dependendo de como se degradan dentro da célula.
Linkers escorrentables
Os enlaces escintilables están deseñados para ser inestables químicamente, aproveitando as diferenzas entre condicións extracelulares e intracelulares como os niveis de pH e o potencial redox. Tamén se poden degradar enzimáticamente dentro dos lisosomas.
Os enlaces fendibles químicamente inclúen principalmente enlaces ácidos - sensibles (como enlaces de perileno ou carbonato) e enlaces reducibles (como enlaces disulfuro). Os enlaces sensibles ácidos descompoñen en ambientes ácidos, concretamente en endosomas (pH 5,5-6,2) e lisosomas (pH 4,5-5,0), desencadeando a liberación de carga útil.
Outro tipo clave de enlace escindible é o enzima - Linker sensible, que se descompón por encimas hidrolíticas intracelulares. Entre estes, os enlaces baseados en péptidos facilitan a interiorización de fármacos ADC mediante endocitose e dependen de catépsinas lisosómicas para a escisión. Enzima común - Os enlaces sensibles inclúen enlaces GGFG (Gly - Gly - Phe - Gly) e VC (Val - CIT). O enlace GGFG é especialmente sensible á cathepsina L, o que permite a liberación case completa de DXD desde o seu ADC dentro de 72 horas, mentres que a cathepsina B presenta unha actividade mínima neste proceso. Non obstante, tanto os enlaces GGFG como VC sofren unha escisión por cathepsina B en lisosomas ou endosomas de células tumorales, garantindo a liberación de fármacos eficientes.
En comparación co ácido - Linkers escintilantes e glutationes (GSH) - Linkers escintilantes, o enlace GGFG ofrece unha maior estabilidade no torrente sanguíneo, minimizando a liberación de carga útil non desexada e aumentando a seguridade das drogas. Do mesmo xeito, o enlace VC permanece estable no plasma e libera efectivamente o medicamento nas células tumorales, asegurando o parto dirixido.
Dado que os enlaces escintilables varían no mecanismo, a selección do sistema de escisión adecuada é crucial para unha proba eficaz de drogas. Os sistemas comúns de proba in vitro para a liberación de carga inclúen homoxeneato de fígado acidificado (pH 5,0-6,0), fracción de fígado S9 acidificada (pH 5,0-6,0), lisosomas hepáticos, células tumorales e encimas específicas como catépsinas B, M e L, glucuronidasa, glutatión (GSH) e legaína. A elección do sistema depende de que o tipo de enlace sexa Teste
Linkers non -
Os enlaces non fisos dependen da ruptura completa dos anticorpos ADC por proteasas citoplasmáticas e lisosómicas, liberando finalmente a carga útil adxunta a un produto de degradación de anticorpos. Non obstante, a súa eficacia depende moito da alta expresión do antíxeno nas células tumorales e da forte capacidade de interiorización do medicamento conxugado para garantir a liberación eficiente da carga útil.
Para estudos in vitro, sistemas de proba como o homoxeneado do fígado acidificado, a fracción de fígado S9 acidificada e os lisosomas poden degradar eficazmente o compoñente de anticorpos, facilitando a liberación de carga útil. Estes sistemas son esenciais para avaliar as propiedades farmacocinéticas dos ADC empregando enlaces non fisos.
Palabras clave: enlace ADC, liberación de carga útil, lisosoma hepático, estabilidade lisosómica, catabolismo de lisosomas, cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD
Tempo de publicación: 2025 - 03 - 21 12:00:09