ट्रांसपोर्टर्स और फार्माकोलॉजी में उनकी भूमिकाएँ

ट्रांसपोर्टर्स और उनकी भूमिकाएँ

ट्रांसपोर्टर्स ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन का एक व्यापक वर्ग है जो कई ऊतकों की कोशिका झिल्ली को फैलाता है और अंतर्जात (स्वाभाविक रूप से जीव के भीतर होने वाली) और बहिर्जात (विदेशी) पदार्थों के पारित होने को नियंत्रित करने में एक आवश्यक भूमिका निभाता है। ये इंटीग्रल झिल्ली प्रोटीन आंतरिक सेलुलर वातावरण को विनियमित करने के लिए आणविक द्वारपालों के रूप में कार्य करते हैं, यह सुनिश्चित करके कि आवश्यक पोषक तत्व, मेटाबोलाइट्स, और हार्मोन सेल में प्रवेश करते हैं, जबकि विषाक्त यौगिकों और दवाओं को अपवित्र किया जाता है, अक्सर उनके एकाग्रता के खिलाफ। फार्माकोलॉजी के संदर्भ में, "ड्रग ट्रांसपोर्टर्स" आम तौर पर उन प्रोटीनों को संदर्भित करते हैं जो जैविक बाधाओं में चिकित्सीय एजेंटों को स्थानांतरित करने के लिए विशिष्ट तंत्र का उपयोग करते हैं। दो प्रमुख परिवार इस प्रक्रिया पर हावी हैं: एटीपी - बाइंडिंग कैसेट (एबीसी) सुपरफैमिली और सॉल्यूट कैरियर (एसएलसी) सुपरफैमिली।

एबीसी ट्रांसपोर्टर्स: एटीपी - संचालित गेटकीपर्स

एबीसी ट्रांसपोर्टर्स प्राथमिक सक्रिय ट्रांसपोर्टर हैं जो एटीपी हाइड्रोलिसिस से ऊर्जा का दोहन करते हैं, जैसे कि विभिन्न प्रकार के सब्सट्रेट को स्थानांतरित करने के लिए - जैसे कि आयनों, लिपिड, पेप्टाइड्स और ड्रग्स -एक्रॉस सेलुलर झिल्ली, यहां तक ​​कि उच्च एकाग्रता ग्रेडिएंट्स के खिलाफ भी। इन ट्रांसपोर्टरों की पहचान उनका उच्च संरक्षित न्यूक्लियोटाइड है। बाइंडिंग डोमेन (एनबीडी) जो एटीपी को बांधते हैं और हाइड्रोलाइज करते हैं, और उनके कई ट्रांसमेम्ब्रेनर डोमेन (टीएमडी) जो एक सब्सट्रेट प्रदान करते हैं। विशिष्ट मार्ग। उनकी ऊर्जा - निर्भर कार्य न केवल सेलुलर होमोस्टैसिस को बनाए रखने और चयापचय डिटॉक्सिफिकेशन में भाग लेने के लिए बल्कि दवा प्रतिरोध में योगदान देने के लिए महत्वपूर्ण है। उदाहरण के लिए, कैंसर कोशिकाओं से बाहर कीमोथेरेप्यूटिक एजेंटों को सक्रिय रूप से अपील करके, वे इंट्रासेल्युलर दवा एकाग्रता को कम करते हैं, जिससे चिकित्सीय प्रभावकारिता कम हो जाती है और मल्टीड्रग प्रतिरोध (एमडीआर) के लिए अग्रणी होता है।

एसएलसी ट्रांसपोर्टर्स: सुविधा और माध्यमिक सक्रिय प्रणाली

एबीसी ट्रांसपोर्टरों के विपरीत, विलेय वाहक (एसएलसी) के सदस्यों को सुपरफैमिली के सदस्यों को आमतौर पर प्रत्यक्ष एटीपी हाइड्रोलिसिस की आवश्यकता नहीं होती है। इसके बजाय, एसएलसी ट्रांसपोर्टर्स ज्यादातर माध्यमिक सक्रिय या सुविधा ट्रांसपोर्टरों के रूप में कार्य करते हैं। वे इलेक्ट्रोकेमिकल ग्रेडिएंट्स का शोषण करते हैं - अक्सर आयन पंपों द्वारा उत्पन्न होते हैं - ग्लूकोज, एमिनो एसिड, न्यूरोट्रांसमीटर और विभिन्न कार्बनिक आयनों जैसे सब्सट्रेट के अपटेक या रिलीज को चलाने के लिए। कई दवाएं जो हाइड्रोफिलिक होती हैं या कम निष्क्रिय झिल्ली पारगम्यता प्रदर्शित करती हैं, सेलुलर प्रविष्टि और बाद की गतिविधि के लिए इन ट्रांसपोर्टरों पर निर्भर करती हैं। क्योंकि वे एटीपी के बजाय आयन ग्रेडिएंट्स द्वारा संचालित होते हैं, एसएलसी ट्रांसपोर्टर्स आमतौर पर सब्सट्रेट विशिष्टता और दिशात्मक परिवहन को प्राप्त करने का एक उच्च विनियमित साधन प्रदान करते हैं जो शारीरिक और औषधीय प्रक्रियाओं के लिए महत्वपूर्ण है।

ड्रग इफ्लक्स बनाम अपटेक: कार्यात्मक विशेषज्ञता

ड्रग ट्रांसपोर्ट की समग्र योजना में, कुछ ट्रांसपोर्टर्स ड्रग इफ्लक्स के लिए विशेष हैं, जबकि अन्य ड्रग अपटेक की सुविधा प्रदान करते हैं। एफ्लक्स ट्रांसपोर्टर्स, मुख्य रूप से एबीसी परिवार से, कोशिकाओं से यौगिकों को सक्रिय रूप से हटाने के लिए एटीपी हाइड्रोलिसिस का उपयोग करते हैं। यह फ़ंक्शन बाधा ऊतकों पर अवशोषण को सीमित करने और संवेदनशील अंगों की रक्षा के लिए महत्वपूर्ण है। ट्रांसपोर्टर्स, मुख्य रूप से एसएलसी परिवार के भीतर, दवाओं और अंतर्जात अणुओं को कोशिकाओं में वितरित करते हैं, उनकी जैवउपलब्धता सुनिश्चित करते हैं और लक्ष्य स्थलों पर उनके इच्छित औषधीय कार्यों को सक्षम करते हैं। साथ में, एफ्लक्स और अपटेक ट्रांसपोर्टर्स की समन्वित कार्रवाई कई चिकित्सीय यौगिकों के प्लाज्मा एकाग्रता, वितरण और उन्मूलन प्रोफाइल को निर्धारित करती है, जिससे प्रभावकारिता और विषाक्तता को प्रभावित किया जाता है।

प्रमुख ट्रांसपोर्टर्स और उनकी भूमिकाएँ

MDR1 (P - ग्लाइकोप्रोटीन, ABCB1)

सबसे व्यापक रूप से अध्ययन किए गए एबीसी ट्रांसपोर्टरों में से एक के रूप में, एमडीआर 1 (आमतौर पर पी। जीपी के रूप में जाना जाता है) मुख्य रूप से बाधा ऊतकों जैसे आंत, यकृत और रक्त -मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) में व्यक्त किया जाता है। सक्रिय रूप से दवाओं और एक्सनोबायोटिक्स को कोशिकाओं से बाहर पंप करके, पी। जीपी मौखिक दवा अवशोषण को सीमित करता है और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र से तेजी से उन्मूलन सुनिश्चित करता है। नैदानिक ​​रूप से, ट्यूमर में पी - जीपी का ओवरएक्प्रेशन मल्टीड्रग प्रतिरोध में एक महत्वपूर्ण योगदानकर्ता है, एक चुनौती है कि या तो वैकल्पिक चिकित्सीय रणनीतियों के उपयोग की आवश्यकता होती है या इसके कार्य को बाधित करने वाले केमोसेंसिटाइज़र के सहवास। P - GP की क्षमता संरचनात्मक रूप से असंबंधित यौगिकों की एक विस्तृत सरणी को परिवहन करने की क्षमता - एंटीकैंसर एजेंटों से लेकर एंटीबायोटिक दवाओं तक- सुरक्षात्मक शरीर विज्ञान और फार्माकोथेरेपी दोनों में अपनी महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।

BSEP (पित्त नमक निर्यात पंप, ABCB11)

BSEP एक यकृत है। विशिष्ट एबीसी ट्रांसपोर्टर जो पित्त कैनालिकुइल में हेपेटोसाइट्स से पित्त एसिड के उचित स्राव के लिए महत्वपूर्ण है। यह प्रक्रिया आहार वसा के पाचन और अवशोषण के लिए और पित्त एसिड होमोस्टैसिस को बनाए रखने के लिए आवश्यक है। बीएसईपी फ़ंक्शन का विघटन - चाहे आनुवंशिक उत्परिवर्तन या दवा के माध्यम से - प्रेरित निषेध - कोलेस्टेसिस में परिणाम हो सकता है, एक स्थिति जो बिगड़ा हुआ पित्त प्रवाह द्वारा विशेषता है। कोलेस्टेटिक यकृत रोग गंभीर हेपेटोटॉक्सिसिटी में प्रगति कर सकते हैं, जिससे बीएसईपी को संभावित हेपेटोटॉक्सिक दवाओं की स्क्रीनिंग के लिए और कोलेस्टेटिक परिस्थितियों के इलाज के लिए चिकित्सीय के विकास के लिए एक महत्वपूर्ण लक्ष्य मिल सकता है।

बीसीआरपी (स्तन कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन, एबीसीजी 2)

BCRP एक अन्य एटीपी है। आश्रित एफ्लक्स ट्रांसपोर्टर जो व्यापक रूप से प्लेसेंटा, यकृत, आंत और रक्त -मस्तिष्क अवरोध जैसे ऊतकों में व्यक्त किया जाता है। ड्रग डिस्पोजल के संदर्भ में, बीसीआरपी कोशिकाओं से बाहर पंप करके, कीमोथेरेप्यूटिक्स और एंटीवायरल सहित चिकित्सीय एजेंटों के प्रणालीगत जोखिम को सीमित करता है। बाधा ऊतकों में इसका रणनीतिक स्थानीयकरण भ्रूण और मस्तिष्क को ज़ेनोबायोटिक्स से बचाने में मदद करता है। बीसीआरपी की आनुवंशिक विविधता या अपचपूर्ण अभिव्यक्ति दवा जैवउपलब्धता को बदल सकती है और कीमोथेरेपी के प्रतिरोध में फंसाया गया है, जिससे यह व्यक्तिगत चिकित्सा और फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइलिंग में एक महत्वपूर्ण कारक है।

Mate1/mate2 - k (मल्टीड्रग और टॉक्सिन एक्सट्रूज़न प्रोटीन)

ये ट्रांसपोर्टर्स एसएलसी सुपरफैमिली का हिस्सा हैं और मुख्य रूप से गुर्दे और यकृत ऊतकों में व्यक्त किए जाते हैं। Mate1 और Mate2 - k सकारात्मक रूप से चार्ज किए गए ड्रग्स और विषाक्त पदार्थों के उत्सर्जन को मध्यस्थ करने के लिए बेसोलैटिक रूप से स्थित कार्बनिक केशन ट्रांसपोर्टर्स (जैसे कि किडनी में OCT2) के साथ मिलकर काम करते हैं। मूत्र या पित्त में cationic सब्सट्रेट निकालकर, ये प्रोटीन दवा निकासी को बनाए रखने और प्रणालीगत विषाक्तता को कम करने में मदद करते हैं। दवा संचय को रोकने के लिए उनकी कार्यात्मक अखंडता आवश्यक है, जिससे नेफ्रोटॉक्सिसिटी सहित प्रतिकूल घटनाओं को जन्म दिया जा सकता है।

OATP1B1 (कार्बनिक आयनों परिवहन पॉलीपेप्टाइड 1B1, SLCO1B1)

मुख्य रूप से हेपेटोसाइट्स के साइनसोइडल झिल्ली पर व्यक्त किया गया, OATP1B1 एक महत्वपूर्ण अपटेक ट्रांसपोर्टर है, जो विभिन्न प्रकार की दवाओं के यकृत निकासी के लिए जिम्मेदार है, जिसमें स्टैटिन, एंटीबायोटिक और एंटीकैंसर एजेंट शामिल हैं। यह ट्रांसपोर्टर बिलीरुबिन, स्टेरॉयड संयुग्मों और थायरॉयड हार्मोन जैसे अंतर्जात यौगिकों के तेज में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। SLCO1B1 जीन में वेरिएंट ड्रग फार्माकोकाइनेटिक्स को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित कर सकते हैं, उदाहरण के लिए, स्टैटिन की निकासी दरों को बदलकर और मायोपैथी के जोखिम को बढ़ाकर। नतीजतन, OATP1B1 फार्माकोजेनोमिक्स और व्यक्तिगत दवा में एक केंद्रीय ध्यान केंद्रित है।

OAT1 (कार्बनिक आयनों ट्रांसपोर्टर 1, SLC22A6)

OAT1 मुख्य रूप से गुर्दे की समीपस्थ ट्यूब्यूल कोशिकाओं के बेसोलल झिल्ली पर व्यक्त किया जाता है और रक्तप्रवाह से कार्बनिक आयनों की एक विस्तृत श्रृंखला के तेज के लिए जिम्मेदार है। इन सब्सट्रेट में न केवल अंतर्जात चयापचयों में शामिल हैं - जैसे कि यूरेट और चक्रीय न्यूक्लियोटाइड्स - बल्कि एंटीवायरल, नॉन - स्टेरॉयडल एंटी - भड़काऊ दवाओं (एनएसएआईडी), और पर्यावरणीय विषाक्त पदार्थों जैसे बहिर्जात यौगिक भी। OAT1 फ़ंक्शन या अभिव्यक्ति में भिन्नता दवा फार्माकोकाइनेटिक्स को प्रभावित कर सकती है और दवा में योगदान कर सकती है। प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी। गुर्दे की निकासी में ट्रांसपोर्टर की केंद्रीय भूमिका गुर्दे में प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं की भविष्यवाणी और प्रबंधन के लिए एक महत्वपूर्ण मार्कर बनाती है।

सारांश और नैदानिक ​​निहितार्थ

साथ में, ये ट्रांसपोर्टर्स अवशोषण, वितरण, चयापचय और उत्सर्जन (ADME) प्रक्रियाओं के एक जटिल नेटवर्क को ऑर्केस्ट्रेट करते हैं जो फार्माकोथेरेपी के लिए मौलिक हैं। उनकी संयुक्त कार्रवाई न केवल दवाओं की चिकित्सीय प्रभावकारिता और विषाक्तता को प्रभावित करती है, बल्कि महत्वपूर्ण शारीरिक प्रक्रियाओं को भी कम करती है - पित्त के गठन और पोषक तत्वों के उठाव से लेकर डिटॉक्सिफिकेशन और इंटरऑर्गन संचार तक। दवा के विकास में, इन ट्रांसपोर्टरों की कार्यात्मक विशेषताओं और आनुवंशिक परिवर्तनशीलता को समझना आवश्यक है। यह दवा की भविष्यवाणी करने में मदद करता है - ड्रग इंटरैक्शन, वैयक्तिकरण उपचार रेजिमेंस, और प्रतिकूल प्रभावों को कम करता है। शोधकर्ताओं और चिकित्सक लगातार ट्रांसपोर्टर एक्शन के विस्तृत तंत्र को उजागर करने के लिए काम करते हैं, जिसका उद्देश्य मल्टीड्रग प्रतिरोध और दवा जैसी चुनौतियों को दूर करना है। प्रेरित यकृत या गुर्दे की चोट।

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