कीवर्ड: गालनाक - siRNA, siRNA डिलीवरी, siRNA ESCAPE, LIVER LYSOSOMES, HEPATOCYTE LYSOSOMES, TRITOSOME, LYSOSOME CATABOLISM, लाइसोसोमल स्टेबिलिटी, लाइसोसोमल एसिड फॉस्फेटेज़
Iphase उत्पाद
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प्रोडक्ट का नाम |
विनिर्देश |
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Iphase मानव यकृत लाइसोसोम |
250μl, 2mg/ml |
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Iphase बंदर जिगर लाइसोसोम |
250μl, 2mg/ml |
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Iphase कुत्ता जिगर लाइसोसोम |
250μl, 2mg/ml |
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Iphase चूहे जिगर लाइसोसोम |
250μl, 2mg/ml |
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IPhase माउस लिवर लाइसोसोम |
250μl, 2mg/ml |
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IPhase चूहे लिवर ट्रिटोसोम्स |
250μl, 2mg/ml |
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Iphase catabolic बफर |
एक 1ml, b 10μl |
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IPhase कैटाबोलिक बफर मैं |
एक 1ml, b 10μl |
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IPhase कैटाबोलिक बफर II |
1ml |
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IPhase मानव जिगर समरूपता (Ph 6.0) |
10ml, 1: 4, w: v |
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IPhase मानव जिगर S9 अंश |
0.5ml, 20mg/ml |
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Iphase मानव प्राथमिक हेपेटोसाइट्स |
5 मिलियन |
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Iphase मानव प्लाज्मा |
10ml |
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Iphase मानव ऊतक |
1g |
परिचय
आरएनए - आधारित चिकित्सीय लक्षित जीन साइलेंसिंग के माध्यम से विभिन्न बीमारियों के इलाज में एक परिवर्तनकारी दृष्टिकोण के रूप में उभरा है। इन उपचारों में, siRNA दवाएं अपनी बेहतर विशिष्टता और प्रभावकारिता के लिए ध्यान आकर्षित कर रही हैं। SiRNA डिलीवरी में एक बड़ी चुनौती लीवर लाइसोसोम और हेपेटोसाइट लाइसोसोम में गिरावट से पहले एंडोसाइटिक मार्ग से कुशल siRNA से बच रही है। इन विट्रो अध्ययनों में इस बात पर ध्यान केंद्रित किया जाता है कि सेलुलर घटकों के साथ बातचीत करते समय siRNA योगों को कैसे बढ़ावा मिलता है। इस बातचीत में लाइसोसोम कैटाबोलिज्म, लाइसोसोमल स्थिरता और लाइसोसोमल एसिड फॉस्फेट द्वारा गिरावट जैसे महत्वपूर्ण कारक शामिल हैं। इन मापदंडों का अनुकूलन siRNA वितरण को बढ़ाने और प्रभावी siRNA भागने को प्राप्त करने के लिए आवश्यक है।
siRNA वितरण और लाइसोसोमल प्रवेश
हेपेटोसाइट्स के लिए प्रभावी siRNA डिलीवरी अक्सर लिपिड नैनोकणों (LNPs) जैसे वाहक पर निर्भर करती है या Galnac जैसे संयुग्मों पर निर्भर करती है। siRNA, जो लिवर को लक्षित करती है। विशिष्ट रिसेप्टर्स। इन नवाचारों के बावजूद, siRNA का एक महत्वपूर्ण अंश यकृत लाइसोसोम और हेपेटोसाइट लाइसोसोम्स के लिए तस्करी करता है, जहां तेजी से लाइसोसोम अपचय क्षरण होता है। अम्लीय वातावरण, लाइसोसोमल एसिड फॉस्फेट से समृद्ध, लाइसोसोमल स्थिरता को चुनौती देता है और siRNA से बच जाता है। चिकित्सीय परिणामों में सुधार करने के लिए, siRNA पर शोध इन लाइसोसोमल डिब्बों से siRNA भागने को बढ़ाने पर ध्यान केंद्रित कर रहा है, जिससे समग्र siRNA वितरण में सुधार होता है।
Galnac का तंत्र - siRNA संयुग्म
GALNAC - siRNA Conjugates siRNA डिलीवरी के लिए एक आशाजनक दृष्टिकोण है, जो n की उच्च विशिष्टता का लाभ उठाता है। हेपेटोसाइट्स पर Asialoglycoprotein रिसेप्टर्स (ASGPR) के लिए बाध्यकारी। यह इंटरैक्शन तेजी से एंडोसाइटोसिस की सुविधा देता है, जिससे siRNA कुशलता से यकृत कोशिकाओं में प्रवेश करने की अनुमति देता है। ऊपर उठने पर, संयुग्मों को क्लैथ्रिन के माध्यम से आंतरिक किया जाता है। लेपित गड्ढों, सेलुलर लुमेन में जारी किया जाता है, और बाद में उनके सियाल से अलग होकर आरएनए हस्तक्षेप (आरएनएआई) को सक्रिय करता है।
Galnac की स्थिरता और चिकित्सीय प्रभावकारिता को बढ़ाने के लिए। siRNA संयुग्म, कई रासायनिक संशोधन नियोजित हैं:
- 2 '- f और 2' - ome संशोधन- ये संशोधन आरएनए हस्तक्षेप (आरएनएआई) मशीनरी के साथ संगतता बनाए रखते हुए आरएनएएसई गिरावट को रोकते हैं, प्राकृतिक 2 'के बायोफिजिकल गुणों की नकल करते हुए। ओह समूह।
- फॉस्फोरोथिओएट संशोधन- 5 'और 3' के सिरों पर फॉस्फोरोथियोएट समूहों को जोड़ने से विवो में शक्ति, स्थिरता और आरएनएआई स्थायित्व बढ़ जाता है।
- अनुकूलित आरएनएआई ट्रिगर- आम siRNA डिजाइनों में 19 बेस जोड़े और 3 'ओवरहैंग्स और 21/23 न्यूक्लियोटाइड टेम्पलेट के साथ 21/21 न्यूक्लियोटाइड टेम्पलेट शामिल है, जिसमें एक ब्लंट 5' गाइड स्ट्रैंड एंड और एक 3 'ओवरहांग है। ये अनुकूलन siRNA प्रभावशीलता और दीर्घायु में सुधार करते हैं।
लिसोसोमल बैरियर
हेपेटोसाइट्स में अपनी कार्रवाई की अपनी साइट तक प्रशासन से siRNA की यात्रा बाधाओं से भरी हुई है, विशेष रूप से यकृत लाइसोसोम और हेपेटोसाइट लाइसोसोम के भीतर अनुक्रम और गिरावट। इन डिब्बों में आक्रामक लाइसोसोम अपचय, लाइसोसोमल एसिड फॉस्फेट जैसे एंजाइमों द्वारा भाग में संचालित, लाइसोसोमल स्थिरता से समझौता करता है और siRNA एस्केप को सीमित करता है। सफल siRNA डिलीवरी के लिए इन लाइसोसोमल बाधाओं पर काबू पाना महत्वपूर्ण है। अग्रिम में - siRNA प्रौद्योगिकी लाइसोसोमल स्थिरता को बढ़ाने के लिए लाइसोसोम अपचय को संशोधित करने पर ध्यान केंद्रित करती है और लिवर लाइसोसोम और हेपेटोसाइट लाइसोसोम दोनों से अधिक कुशल siRNA भागने को बढ़ावा देती है।
लाइसोसोम कैटबोलिज्म और siRNA गिरावट
हेपेटोसाइट्स में, लाइसोसोम कैटैबोलिज्म चिकित्सीय siRNA की स्थिरता के लिए एक प्रमुख बाधा है। यकृत लाइसोसोम और हेपेटोसाइट लाइसोसोम के अम्लीय मील के भीतर, एंजाइमैटिक गतिविधियाँ - जिनमें लाइसोसोमल एसिड फॉस्फेट में शामिल हैं - siRNA गिरावट में गिरावट। यह गिरावट लाइसोसोमल स्थिरता से समझौता करती है और प्रभावी siRNA भागने के लिए खिड़की को कम करती है। SiRNA योगों पर हाल के अध्ययनों से पता चला है कि लाइसोसोमल एसिड फॉस्फेट गतिविधि को संशोधित करने से लाइसोसोम अपचय को कम किया जा सकता है, जिससे siRNA अखंडता को संरक्षित किया जा सकता है और siRNA डिलीवरी और siRNA से बचने के लिए।
SiRNA अनुसंधान में ट्रिटोसोम मॉडल का उपयोग करना
पारंपरिक लाइसोसोमल अध्ययनों के अलावा, पृथक ट्रिटोसोम्स लाइसोसोमल व्यवहार के मूल्यांकन के लिए एक उन्नत मॉडल प्रदान करते हैं। विशेष रूप से, चूहे के जिगर ट्रिटोसोम - जो कि गैर -आयनिक सर्फैक्टेंट्स के साथ लोड किए गए हेपेटिक लाइसोसोम हैं - को लाइसोसोम कैटाबोलिज्म और झिल्ली स्थिरता का अध्ययन करने के लिए इन विट्रो सिस्टम में एक भविष्यवाणी के रूप में नियोजित किया गया है। ये ट्रिटोसोम मॉडल शोधकर्ताओं को एसआईआरएनए स्थिरता को प्रभावित करने वाली एंजाइमैटिक गिरावट प्रक्रियाओं की बारीकी से नकल करने और निर्धारित करने में सक्षम बनाते हैं। चूहे के लीवर ट्रिटोसोम अध्ययन से अंतर्दृष्टि को शामिल करके, वैज्ञानिक siRNA एस्केप को बढ़ाने के लिए सूत्रीकरण रणनीतियों को बेहतर ढंग से अनुकूलित कर सकते हैं, अंततः अधिक प्रभावी आरएनए में योगदान दे रहे हैं। आधारित चिकित्सीय।
चयापचय अनुसंधान प्रणाली और ओलिगोन्यूक्लियोटाइड्स का चयन
पारंपरिक छोटे अणु दवाओं के साथ, siRNA योगों को प्रीक्लिनिकल विकास के दौरान इन विट्रो चयापचय स्थिरता अध्ययन में व्यापक आवश्यकता होती है। ये अध्ययन लाइसोसोम अपचय के प्रभाव और यकृत लाइसोसोम और हेपेटोसाइट लाइसोसोम के भीतर siRNA को अपमानित करने में लाइसोसोमल एसिड फॉस्फेट की भूमिका का मूल्यांकन करते हैं। जोर siRNA डिलीवरी के अनुकूलन और मजबूत siRNA भागने को सुनिश्चित करने पर जोर दिया जाता है। विभिन्न परीक्षण प्रणालियां - जैसे कि यकृत होमोजेनेट्स, अलग -थलग लीवर लाइसोसोम, और प्राथमिक हेपेटोसाइट्स - को यकृत वातावरण की नकल करने के लिए नियोजित किया जाता है। इन आकलन के माध्यम से लाइसोसोमल स्थिरता को बढ़ाना siRNA दवाओं के प्रदर्शन में सुधार करने के लिए महत्वपूर्ण है।
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परीक्षण तंत्र |
फ़ायदा |
नुकसान |
आवेदन |
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लिवर S9 |
अधिकांश यकृत एंजाइम शामिल हैं; आसानी से उपलब्ध है। |
देशी यकृत ऊतक की तुलना में कम न्यूक्लिज़ सांद्रता। |
SiRNA वितरण अध्ययन में यकृत ऊतक समरूपता के लिए आंशिक विकल्प। |
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लिवर समरूप |
दवा में समृद्ध - मेटाबोलाइज़िंग एंजाइम; उच्च चयापचय गतिविधि। |
मानव लिवर होमोजेनेट्स प्राप्त करने के लिए चुनौतीपूर्ण हैं। |
लाइसोसोमल स्थिरता और लाइसोसोम अपचय पर siRNA प्रभावों का मूल्यांकन करने के लिए उपयोग किया जाता है। |
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लिसीज़ोसोम |
चयापचय के लिए प्राथमिक साइट; हाइड्रोलाइटिक एंजाइमों में समृद्ध। |
अंतर्निहित सीमाओं के साथ विशिष्ट उपकोशिकीय संरचना। |
SiRNA भागने और लाइसोसोमल एसिड फॉस्फेट के प्रभाव का आकलन करने के लिए महत्वपूर्ण। |
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प्राथमिक हेपेटोसाइट |
पूर्ण एंजाइम सिस्टम; उच्च शारीरिक प्रासंगिकता। |
सेल झिल्ली कुछ के ऊपर उठने के लिए बाधित कर सकते हैं - siRNA दवाएं। |
हेपेटिक का मूल्यांकन - लक्षित siRNA डिलीवरी और siRNA एस्केप दक्षता। |
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लिवर माइक्रोसोम |
CYP एंजाइमों की उच्च सामग्री; अच्छी तरह से - स्थापित प्रणाली। |
लाइसोसोमल वातावरण की तुलना में कम न्यूक्लिज़ गतिविधि। |
SiRNA दवाओं के चयापचय परिदृश्य के आधार पर चयनित। |
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संचलन प्रणाली माध्यम (प्लाज्मा/सीरम) |
प्रचलन में विवो न्यूक्लियस गतिविधि में नकल। |
एंटीकोआगुलंट्स एंजाइम गतिविधि को प्रभावित कर सकते हैं। |
आमतौर पर संचार प्रणाली में siRNA की स्थिरता का आकलन करने के लिए उपयोग किया जाता है। |
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न्यूक्लिज़ सिस्टम |
न्यूनतम हस्तक्षेप के साथ शुद्ध एंजाइम सिस्टम। |
विवो चयापचय की जटिलता को दोहराता नहीं है। |
SiRNA वितरण स्थिरता को बढ़ाने के लिए रासायनिक संशोधनों का प्रारंभिक मूल्यांकन। |
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लक्ष्य ऊतक मैट्रिक्स |
ऊतकों में दवा प्रभावकारिता से सीधे संबंधित। |
मानव ऊतक के नमूनों को प्राप्त करना मुश्किल है। |
लक्ष्य ऊतकों में siRNA दवाओं के चयापचय व्यवहार की भविष्यवाणी करना। |
निष्कर्ष
siRNA थेरेप्यूटिक्स लक्षित जीन साइलेंसिंग को सक्षम करके सटीक दवा को बदल रहे हैं, हालांकि लाइसोसोमल गिरावट जैसी चुनौतियां बनी हुई हैं। अम्लीय लाइसोसोम और एंजाइम जैसे लाइसोसोमल एसिड फॉस्फेटेज़ में बाधा siRNA स्थिरता, लेकिन गैलनाक जैसे नवाचार। siRNA संयुग्म और रासायनिक संशोधनों (जैसे 2 '- f/2' - ome, phosphorothioate) स्थायित्व और लाइसोसोमल एस्केप में सुधार करते हैं। यकृत मॉडल के साथ इन विट्रो अध्ययन में इन योगों को और अधिक प्रभावी आरएनए के लिए मार्ग प्रशस्त करते हुए, आधारित उपचारों को आगे बढ़ाया।
पोस्ट समय: 2025 - 03 - 12 16:49:54