Odbacivanje povezivača i oslobađanje korisnog opterećenja u ADC drogama
Antitijelo - Konjugati lijeka (ADC) oslanjaju se na specijalizirane veznice koji povezuju ciljana antitijela na malim - molekulom toksina. Ovi se veznici kategoriziraju kao cijepljivi ili ne - cijepljivi, ovisno o tome kako se degradiraju u stanici.
Povezači koji se cijepaju
Povezači koji se cijepaju dizajnirani su tako da su kemijski nestabilni, iskorištavajući razlike između izvanstaničnih i unutarćelijskih stanja poput razine pH i redoks potencijala. Oni se također mogu enzimski degradirati unutar lizosoma.
Kemijski cijepljivi vezni uključuju prvenstveno kiseline - osjetljive veznike (poput perilen ili karbonatne veze) i reducibilne veznice (poput disulfidnih veza). Kiselina - Osjetljivi vezni se razgrađuju u kiselim okruženjima, posebno u endosomima (pH 5,5–6,2) i lizosomima (pH 4,5–5,0), pokrećući oslobađanje korisnog opterećenja.
Druga tipka za cijepanje je enzim - osjetljiv veznik, koji je razbijen intracelularnim hidrolitičkim enzimima. Među njima, poveznici na temelju peptida - olakšavaju internalizaciju lijekova ADC endocitozom i oslanjaju se na lizosomalne katepsine za cijepanje. Uobičajeni enzim - osjetljivi vezni uključuju ggfg (gly - gly - Phe - gly) i vc (val - cit) veznike. GGFG veznik posebno reagira na katepsin L, što omogućava gotovo potpuno puštanje DXD -a iz svog ADC -a u roku od 72 sata, dok katepsin B pokazuje minimalnu aktivnost u ovom procesu. Međutim, i GGFG i VC veznici podvrgavaju se cijepanju katepsinom B u lizosomima ili endosomima tumorskih stanica, osiguravajući učinkovito oslobađanje lijeka.
U usporedbi s kiselinom - cijepljivim i glutation (GSH) - Povezači koji se cijepaju, GGFG veznik nudi veću stabilnost u krvotoku, minimizirajući nenamjerno oslobađanje korisnog opterećenja i povećavajući sigurnost lijekova. Slično tome, VC veznik ostaje stabilan u plazmi i učinkovito oslobađa lijek u tumorskim stanicama, osiguravajući ciljanu isporuku.
Budući da se povezivači variraju u mehanizmu, odabir sustava desnog cijepanja ključno je za učinkovito testiranje lijekova. Uobičajeni in vitro testni sustavi za oslobađanje korisnog opterećenja uključuju zakiseljeni homogenat jetre (pH 5,0–6,0), zakiseljeni frakcija jetre S9 (pH 5,0–6,0), jetrene lizosome, tumorske stanice i specifične enzime kao što su katepsini B, M i L, glukuronidaza, glutathione (GSH) i i Legmain. Izbor sustava ovisi o vrsti veznika koji je testiran
Ne - cijepljivi veznici
Ne -- povezivači ovise o potpunom raščlanjivanju ADC antitijela citoplazmatskim i lizosomalnim proteazama, u konačnici oslobađajući korisni teret pričvršćen na proizvod degradacije antitijela. Međutim, njihova se učinkovitost uvelike oslanja na visoku ekspresiju antigena u tumorskim stanicama i snažnu sposobnost internalizacije konjugiranog lijeka kako bi se osiguralo učinkovito oslobađanje korisnog opterećenja.
Za in vitro studije, testni sustavi poput zakiseljenog homogenata jetre, zakiseljena frakcija jetre S9 i lizosomi mogu učinkovito razgraditi komponentu antitijela, olakšavajući oslobađanje korisnog opterećenja. Ovi su sustavi neophodni za procjenu farmakokinetičkih svojstava ADC -a koristeći ne -- povezivači.
Ključne riječi: ADC veznik, oslobađanje korisnog opterećenja, jetreni lizosom, lizosomalna stabilnost, katabolizam lizosoma, katepsin B, DS8201A, GGFG - DXD
Post Vrijeme: 2025 - 03 - 21 12:00:09