Ključne riječi: drug-drug interaction (DDI), cytochrome p450 (CYP450 enzyme), udp-glucuronosyltransferase (UGT), Enzyme inhibition, CYP450 enzyme metabolic phenotyping study, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B.
- Ifazni proizvodi
|
Naziv proizvoda |
Specifikacija |
|
Ljudski CYP rekombinantni enzimi |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
0,5 ml, 0,5nmol |
|
|
Ljudski UGT rekombinantni enzimi |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
|
|
0,5 ml, 5 mg/ml |
Napomena: CYP enzimi se obično koriste saSustav regeneracije NADPH/ LunphiPBS
UGT enzimi se obično koriste saUGT inkubacijski sustavi PBS.
Metabolizam igra ključnu ulogu u sudbini lijekova, što utječe na njihovo odlaganje u cijelom tijelu i na taj način utječe na izlaganje i utjecaj ciljanog mjesta. To se uglavnom događa u jetri, ali može se pojaviti i u ekstrahepatičkim organima. Nedavna istraživanja otkrila su postojanje i funkcionalni značaj enzima koji metaboliziraju lijekove (DME) u mozgu.Enzim citokroma P450 (CYP)iUDP - Glukuronoziltransferaza (UGT) također su ključni sudionici u biotransformaciji lijekova unutar središnjeg živčanog sustava (CNS).
- Citokrom P450 (CYP)
Citohrom P450 dominira metabolizmom faze I (oksidacija, redukcija, hidroliza), što čini preko 75% metabolizma lijeka. Ključni podtipovi uključuju CYP3A4 (50% metabolizam lijekova) i CYP2D6 (metabolizam 20% lijeka). CYP pretvara lipofilne lijekove u polarne metabolite, promičući izlučivanje.
Primarni hepatociti su hepatociti izolirani izravno iz jetre ljudi ili životinje i postali su preferirani model istraživanja metabolizma lijekova zbog očuvanja netaknute aktivnosti enzima CYP i fiziološke relevantnosti. Primarni model hepatocita je najčešće prihvaćen model evaluacije za indukciju enzima CYP u industriji, akademiji i regulatornim agencijama. Kao stanični sustav, ljudski hepatocit sastoji se od nuklearnih receptora, CO aktivatora i inhibitora, ciljanih gena i promotora, kao i enzima koji metaboliziraju lijekove koji mogu biti u jetri i mogu učinkovito simulirati indukciju lijekova kandidata i njihovih metabolita.
- UDP - Glukuronoziltransferaza (UGT)
UDP - Glukuronoziltransferaze je primarna faza ⅱ enzim koji koristi glukuronsku kiselinu kao davatelj šećera za kataliziranje vezanja glukuronske kiseline s egzogenim tvarima i polarnim skupinama, promičući njegovo klirens. Ljudski UGT široko se distribuira i izražava u tkivima kao što su jetra, tanko crijevo, bubreg, želudac i pluća. Jetra je glavni organ u ljudskom tijelu koji podvrgava reakcije vezanja glukuronske kiseline, a većina UGT podtipova izražena je u jetri. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10 i UGT2A1 distribuirani su u ekstrahepatičkim tkivima, a reakcija vezanja glukuronske kiseline koja se pojavljuje u ekstrahepatičkim tkivima uglavnom je povezana s apsorpcijom i izlučivanjem lijekova.
- Ključne primjene u razvoju lijekova
Model probira in vitro: CYP ili UGT enzimi poput mikrosoma jetre/ primarnih hepatocita koriste se za eksperimente inkubacije mikrosoma/ hepatocita jetre za procjenu metaboličke stope i polovine života droga kandidata, a zatim procjenjuju stabilnost kandidata za metaboličke (poput CYP3A). Korištenje stanica uređenih gena za predviđanje kliničkih metaboličkih razlika.
Lijek - Interakcija lijeka (DDI)Studija: Provedite eksperimente inhibicije CYP -a kako bi otkrili da li kandidatni lijekovi inhibiraju ključne CYP enzime (poput CYP3A4, CYP2C9) i predviđanje kliničkog rizika od DDI. Provedite eksperimente inhibicije UGT kako biste procijenili učinak lijekova na UGT aktivnost. Otkrivanje indukcijskog učinka lijekova na CYP/UGT putem primarne analize hepatocita.
Razvoj metoda biološke analize: Studija CYP -a i UGT enzima igra kritičnu ulogu u razvoju bioanalitičke metode i validaciji metabolizma lijeka i studija farmakokinetičkih (DMPK). Koristite biološke matrice koje sadrže CYP/UGT metabolite (poput žuči i plazme) za procjenu učinka matrice, optimizirati LC - MS/MS metode i izbjegavajte efekte inhibicije/poboljšanja iona.
Istraživanje genetskog polimorfizma: UGT1A1 i drugi geni koji kontroliraju ekspresiju enzima UGT važni su geni koji su uključeni u ljudske metaboličke cikluse. S razvojem farmakogenomike utvrđeno je da je njihov genetski polimorfizam povezan s određenim razinama metabolizma lijekova, što zauzvrat utječe na pojavu, razvoj i liječenje bolesti i mnoge druge aspekte.
Studija o razlikama vrsta: Usporedite razlike u CYP enzimskoj aktivnosti primarnih hepatocita kao što su ljudi, štakori i psi i optimizirajte strategiju tranzicije s pretkliničke na kliničku upotrebu.
- Inhibicija enzima
Enzim CYP posredovaninhibicija enzimaOdnosi se na fenomen u kojem određeni spojevi mogu inhibirati aktivnost određenih metaboličkih enzima CYP450, što rezultira usporanim metabolizmom, smanjenim stopama klirensa i povećanom izloženošću određenih lijekova kada se koriste u kombinaciji, čime predstavljaju sigurnosnu opasnost. Prema različitim mehanizmima inhibicije, inhibitorni učinak lijekova na enzime CYP450 može se podijeliti u reverzibilnu inhibiciju i vremenu - ovisnu inhibiciju (TDI). Inhibicija ovisna o vremenu, poznata i kao nepovratna inhibicija, općenito se odnosi na stvaranje kompleksa između kandidatskog lijeka i enzima CYP -a kovalentnim vezama, što rezultira nepovratnom inaktivacijom enzima. Inhibitorni učinak inhibitora na enzim ne nestaje odmah nakon uklanjanja inhibitora, već pokazuje i vremenske karakteristike.
- CYP450 metabolička studija fenotipizacije enzima
Trenutno postoje tri glavne metode za identificiranje metaboličkog fenotipa enzima CYP450: metoda selektivne inhibicije, rekombinantna ljudska CYP450 izoenzimski metoda i metoda analize korelacije. Metoda selektivne inhibicije može se podijeliti na metodu kemijske inhibicije i metodu inhibicije antitijela. To uključuje mjerenje metaboličke aktivnosti mikrosoma ljudske jetre na lijekovima sa i bez dodavanja niza CYP450 enzima podtipa selektivnih kemijskih inhibitora ili antitijela, kako bi se istražilo da li metabolizam lijekova utječe na selektivni inhibicija postotka, inhibipa, inhibipa u ljudskom mintu jetre Metabolički fenotip enzima. Među njima je metoda kemijske inhibicije široko korištena zbog svog jednostavnog rada i niskih troškova.
- Zaključak
CYP enzimi i UGT enzimi, kao osnovni enzimski sustavi metabolizma lijeka, respektivno dominiraju reakcijama faze I (oksidacija, redukcija) i faze II (glukuronidacija), duboko utječu na učinkovitost, toksičnost i personaliziranu uporabu lijekova. Podtipovi kao što su CYP3A4 i CYP2D6, zajedno s enzimima poput UGT1A1 i UGT2B7, tvore složenu metaboličku mrežu. Njihove razlike u aktivnosti (poput polimorfizma gena i specifičnosti vrsta) mogu se precizno analizirati putem primarnih modela hepatocita i LC - MS/MS tehnologije, pružajući ključnu podršku podataka za razvoj lijekova.
Referenca
Zhang, M., Rottschäfer, V., & cm de Lange, E. (2024). Potencijalni utjecaj CYP -a i UGT lijeka - metabolizirajući enzime na izloženost lijeka na ciljanu mozgu. Pregledi metabolizma lijekova, 56(1), 1 - 30.
Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005). Citohrom P450 (CYP) i UDP - glukuronoziltransferaza (UGT) enzimi: uloga u metabolizmu lijekova, polimorfizma i identifikacije njihove umiješanosti u metabolizam lijekova. U Napredak u farmaceutskoj i biomedicinskoj analizi (Vol. 6, str. 295 - 336). Elsevier.
Post Vrijeme: 2025 - 05 - 08 11:36:07