Linker klivaj ak lage chaj nan dwòg ADC
Antikò - Dwòg konjige (ADCs) konte sou lyen espesyalize ki konekte vize antikò ak ti charj toksin molekil. Linkers sa yo kategori kòm cleavable oswa ki pa - creavable, tou depann de ki jan yo degrade nan selil la.
Linkers cleavable
Linkers cleavable yo fèt yo dwe chimikman enstab, pran avantaj de diferans ki genyen ant extracellular ak kondisyon entranglè tankou nivo pH ak potansyèl redox. Yo kapab tou enzymatically degrade nan lizosomes.
Linkers chimikman cleavable prensipalman gen ladan asid - lyen sansib (tankou perylene oswa lyezon carbonate) ak lyen rediktib (tankou lyezon disulfure). Asid - lyen sansib kraze nan anviwònman asid, espesyalman nan endosom (pH 5.5-6.2) ak lizyozom (pH 4.5-5.0), deklanche lage chaj.
Yon lòt kalite kle nan lyezon cleavable se anzim la Pami sa yo, peptides - ki baze sou lyen fasilite ADC dwòg internalizasyon atravè endocytosis ak konte sou lisosomal cathepsins pou klivaj. Komen anzim - lyen sansib yo enkli ggfg (gly - gly - phe - gly) ak vc (val - cit) linkers. Linker nan GGFG se patikilyèman reponn a cathepsin L, ki pèmèt lage a prèske konplè nan DXD soti nan ADC li yo nan 72 èdtan, pandan y ap cathepsin B montre aktivite minimòm nan pwosesis sa a. Sepandan, tou de GGFG ak Linkers VC sibi klivaj pa cathepsin B nan lizyozom oswa endosom nan selil timè, asire efikas lage dwòg.
Konpare ak asid - creavable ak glutathione (GSH) - lyen cleavable, linker a GGFG ofri pi gwo estabilite nan san an, minimize lage envolontè chaj ak amelyore sekirite dwòg. Menm jan tou, Linker a VC rete ki estab nan plasma ak efektivman degaje dwòg la nan selil timè, asire livrezon vize.
Depi lyen cleavable varye nan mekanis, chwazi sistèm nan klivaj dwa se kritik pou tès dwòg efikas. Komen nan sistèm tès vitro pou lage chaj gen ladan asidifye homogenate fwa (pH 5.0-6.0), asidifye fwa S9 fraksyon (pH 5.0-6.0), lisosom fwa, selil timè, ak anzim espesifik tankou cathepsins B, M, ak L, glucuronidase, glutathione (GSH), ak legum. Chwa a nan sistèm depann sou ki kalite linker ke yo te teste
Ki pa - lyen cleavable
Linkers ki pa - cleavable depann sou dekonpozisyon konplè nan antikò ADC pa sitoplasmik ak lisosomal proteases, finalman divilge chaj la tache ak yon pwodwi degradasyon antikò. Sepandan, efikasite yo depann anpil sou ekspresyon segondè antigen nan selil timè ak kapasite nan internalizasyon fò nan dwòg la konjige asire efikas lage chaj.
Pou etid in vitro, sistèm tès tankou omojene fwa asidifye, asidifye fraksyon nan fwa S9, ak lizosomes ka efektivman degrade eleman nan antikò, fasilite lage chaj. Sistèm sa yo esansyèl pou evalye pwopriyete farmakokinetik ADC yo lè l sèvi avèk lyen ki pa - creavable.
Mo kle: linker ADC, lage chaj, lizosòm fwa, lisosomal estabilite, lizosòm katabolism, cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD
Post tan: 2025 - 03 - 21 12:00:09