Mo kle: drug-drug interaction (DDI), cytochrome p450 (CYP450 enzyme), udp-glucuronosyltransferase (UGT), Enzyme inhibition, CYP450 enzyme metabolic phenotyping study, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17.
- Pwodwi iPhase
|
Non pwodwi |
Spesifikasyon |
|
Imèn CYP anzim recombinant |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
0.5ml, 0.5nmol |
|
|
Imèn UGT anzim recombinant |
|
|
0.5ml, 5mg/ml |
|
|
0.5ml, 5mg/ml |
|
|
0.5ml, 5mg/ml |
|
|
0.5ml, 5mg/ml |
|
|
0.5ml, 5mg/ml |
|
|
0.5ml, 5mg/ml |
|
|
0.5ml, 5mg/ml |
|
|
0.5ml, 5mg/ml |
|
|
0.5ml, 5mg/ml |
|
|
0.5ml, 5mg/ml |
|
|
0.5ml, 5mg/ml |
|
|
0.5ml, 5mg/ml |
Remak: anzim CYP yo anjeneral itilize akSistèm rejenerasyon NADPH/ NADPHakPBS
UGT anzim yo anjeneral itilize akSistèm enkubasyon UGTak PBS.
Metabolism jwe yon wòl enpòtan anpil nan sò a nan dwòg, ki afekte jete yo nan tout kò a epi konsa afekte sib ekspoze sit ak enpak. Sa a sitou rive nan fwa a, men li ka rive tou nan ògàn extrahepatic. Dènye etid yo te revele egzistans lan ak siyifikasyon fonksyonèl nan anzim metabolize dwòg (DME) nan sèvo a.Cytochrome P450 anzim (CYP)akUdp - glucuronosyltransferase (UGT) yo tou patisipan kle nan biotransformation dwòg nan sistèm nève santral la (CNS).
- Cytochrome P450 (CYP)
Cytochrome P450 domine faz mwen metabolis (oksidasyon, rediksyon, idroliz), kontablite pou plis pase 75% nan metabolis dwòg. Subtip kle yo enkli CYP3A4 (50% metabolis dwòg) ak CYP2D6 (20% metabolis dwòg). CYP konvèti dwòg lipofil nan metabolit polè, pwomosyon eskresyon.
Epatosit Prensipal yo se epatosit izole ki sòti dirèkteman nan fwa moun oswa bèt, epi yo te vin modèl la pi pito pou rechèch metabolis dwòg akòz prezèvasyon yo nan aktivite entak CYP anzim ak enpòtans fizyolojik. Modèl prensipal la epatosit se modèl la evalyasyon ki pi lajman aksepte pou CYP endiksyon anzim nan endistri, inivèsite, ak ajans regilasyon. Kòm yon sistèm selilè, epatòs imen yo konpoze de reseptè nikleyè, aktivatè CO ak inhibiteurs, jèn sib ak pwomotè, osi byen ke anzim metabolize dwòg ki kapab nan sa yo ki nan fwa a epi yo ka efektivman simulation endiksyon nan dwòg kandida ak metabolites yo.
- Udp - glucuronosyltransferase (UGT)
UDP - glucuronosyltransferases se yon faz prensipal ⅱ anzim ki itilize asid glucuronic kòm yon donatè sik pou katalize obligatwa asid glucuronic ak sibstans ègzojèn ak gwoup polè, pwomosyon clearance li yo. Se UGT imen lajman distribye ak eksprime nan tisi tankou fwa a, ti trip, ren, vant, ak poumon. Fwa a se ògàn prensipal la nan kò imen an ki sibi asid glucuronic reyaksyon obligatwa, ak pi subtip UGT yo eksprime nan fwa a. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, ak UGT2A1 yo distribye nan tisi extrahepatic, ak asid glikuronik reyaksyon an obligatwa ki rive nan tisi extrahepatic se sitou ki gen rapò ak absòpsyon a ak eskresyon nan dwòg.
- Aplikasyon kle nan devlopman dwòg
Nan vitro modèl tès depistaj: CYP oswa UGT anzim tankou mikrosom fwa/ epatosit prensipal yo te itilize pou mikrosòm fwa/ epatosit eksperyans enkubasyon yo evalye to a metabolik ak mwatye - lavi nan dwòg kandida, ak Lè sa a, evalye estabilite nan metabolik nan dwòg kandida (tankou CYP3A4 inhibition. Sèvi ak jèn edited selil yo predi klinik diferans metabolik.
Dwòg - Entèaksyon dwòg (DDI)Etid: Fè eksperyans CYP anpèchman yo detekte si wi ou non dwòg kandida anpeche kle anzim CYP (tankou CYP3A4, CYP2C9) ak predi klinik risk DDI. Fè eksperyans UGT anpèchman pou evalye efè dwòg sou aktivite UGT. Detekte efè endiksyon nan dwòg sou CYP/UGT nan analiz prensipal epatosit.
Devlopman nan metòd analiz byolojik: etid la nan CYP ak UGT anzim jwe yon wòl kritik nan devlopman metòd bioanalytical ak validasyon pou metabolis dwòg ak farmakokinetik (DMPK) etid yo. Sèvi ak matris byolojik ki gen CYP/UGT metabolites (tankou kòlè ak plasma) pou evalyasyon efè matris, optimize LC - MS/MS metòd, epi evite ion anpèchman/amelyorasyon efè.
Rechèch polimorfism jenetik: UGT1A1 ak lòt jèn ki kontwole ekspresyon anzim UGT yo se jèn enpòtan ki enplike nan sik metabolik moun. Avèk devlopman nan farmakojenomik, li te jwenn ke polimorfism jenetik yo ki gen rapò ak sèten nivo metabolis dwòg, ki an vire afekte ensidan an, devlopman, ak tretman nan maladi ak anpil lòt aspè.
Etid sou diferans espès: Konpare diferans ki genyen nan aktivite anzim CYP nan epatosit prensipal tankou moun, rat, ak chen, ak optimize estrateji a tranzisyon soti nan pre -klinik ak itilizasyon nan klinik.
- Anzim anpèchman
CYP anzim medyatèAnzim anpèchmanRefere a fenomèn nan kote sèten konpoze ka anpeche aktivite a nan sèten anzim metabolik CYP450, sa ki lakòz metabolis ralanti, redwi pousantaj clearance, ak ekspoze ogmante nan sèten dwòg lè yo itilize nan konbinezon, kidonk Pran yon danje pou sekirite. Dapre diferan mekanism anpèchman, efè inhibition nan dwòg sou CYP450 anzim yo ka divize an anpèchman revèsib ak tan - anpèchman depann (TDI). Tan anpèchman depandan, ke yo rele tou inhibition irevokabl, jeneralman refere a fòmasyon nan yon konplèks ant yon dwòg kandida ak yon anzim CYP nan lyezon kovalan, ki kapab lakòz yon inaktivasyon anzim irevokabl. Efè a inhibition nan inibitè a sou anzim a pa imedyatman disparèt apre yo fin inibitè a retire, men ekspozisyon tan - karakteristik depandan.
- CYP450 etid anzim metabolik fenotip
Kounye a, gen twa metòd prensipal pou idantifye fenotip anzim metabolik nan CYP450: metòd inhibition selektif, recombinant imen CYP450 metòd isoenzim, ak metòd analiz korelasyon. Ka metòd inhibition selektif dwe divize an metòd anpèchman chimik ak metòd anpèchman antikò. It involves measuring the metabolic activity of human liver microsomes on drugs with and without the addition of a series of CYP450 enzyme subtype selective chemical inhibitors or antibodies, in order to investigate whether the metabolism of drugs is affected by the selective inhibition of CYP450 enzyme subtypes in human liver microsomes, calculate the relative inhibition percentage, and infer the CYP450 Fenotip metabolik anzim. Pami yo, metòd inhibition chimik te lajman itilize akòz operasyon senp li yo ak pri ki ba.
- Konklizyon
CYP anzim ak UGT anzim, kòm sistèm anzim debaz yo nan metabolis dwòg, respektivman domine faz mwen (oksidasyon, rediksyon) ak faz II (glikuronidasyon) reyaksyon, pwofondman afekte efikasite a, toksisite, ak itilizasyon pèsonalize nan dwòg. Subtip tankou CYP3A4 ak CYP2D6, ansanm ak anzim tankou UGT1A1 ak UGT2B7, fòme yon rezo metabolik konplèks. Diferans aktivite yo (tankou polimorfism jèn ak espès espesifik) ka analize avèk presizyon nan modèl epatosit prensipal ak LC - MS/MS teknoloji, bay sipò done kle pou devlopman dwòg.
Mansyon
Zhang, M., Rottschäfer, V., & Cm de Lange, E. (2024). Enpak potansyèl CYP ak UGT dwòg - metabolize anzim sou ekspozisyon dwòg sib nan sèvo. Revizyon metabolis dwòg, 56(1), 1 - 30.
Ghosal, A., Ramanathan, R., Kishnani, N. S., Chowdhury, S. K., & Alton, K. B. (2005). Cytochrome P450 (CYP) ak UDP - Glucuronosyltransferase (UGT) anzim: wòl nan metabolis dwòg, polimorfism, ak idantifikasyon nan patisipasyon yo nan metabolis dwòg. Nan Pwogrè nan analiz pharmaceutique ak byomedikal (Vol. 6, pp. 295 - 336). Elsevier.
Post tan: 2025 - 05 - 08 11:36:07