Frè S9 Fwa: Efikasite nan Dekouvèt Dwòg & S9 Estabilite Metabolik

Mo kle:liver S9 fraction, hepatic S9 fraction, intestinal S9 fraction, lung S9 fraction, kidney S9 fraction, skin S9 fraction, human liver S9 fraction, monkey liver S9 fraction, beagle dog liver S9 fraction, rat liver S9 fraction, mouse liver S9 fraction, ADME, in vitro drug metabolism, liver S9 stability，S9 metabolic stability, fraksyon subcellular

1 pwodwi iPhase

2 etid estabilite medikaman vitro

Nan vitro metabolik rechèch estabilite refere a tès pousantaj la biotransformation nan konpoze nan matris byolojik tankou mikrosom fwa, S9, ak selil fwa, yo nan lòd yo reflete posibilite pou PK nan konpoze nan vivo ak dat nanADME, reyalize bonè segondè - tès depistaj debi nan konpoze, ak predi to clearance imen. Dapre règleman FDA,in vitro metabolis dwògEtid yo mande pou yo sèvi ak ekspresyon recombinant nan mikrosom fwa moun (HLM), selil fwa imen (fre oswa jele), ak sitokrom P450 anzim (nan vitro) detèmine wout metabolik moun.

3 fraksyon S9 fwa/fraksyon epatik S9

Afraksyon fwa s9 (fraksyon epatik S9)se mitokondri supernatant gratis nan omojene selil parenchym fwa, ki gen yon gwo kantite CYPS ak lòt anzim metabolize dwòg. Li se yon zouti rechèch trè itil pou etidye metabolis dwòg la nan konpoze ak mennen ankèt sou dwòg potansyèl - Entèraksyon dwòg. Li se tou yon reyaktif enpòtan pou evalyasyon toksikolojik nan tès mutagenicity (AMES) ak tès aberasyon kwomozomik (CA) nan dwòg, manje, pwodui kosmetik, pwodwi chimik, pestisid, ak lòt jaden. Nan tès estabilite metabolik, fwa S9 se sitou itilize nan zòn sa yo:

To clearance nannan: Sa a se yon endikatè enpòtan pou evalye aktivite anzim metabolik nan preparasyon fwa S9. Pou egzanp, nan kò imen an, pousantaj la clearance intrinsèques nan fwa S9 se apeprè 634, ki endike ke fwa S9 gen efikas kapasite metabolik.

Idantifikasyon metabolit: preparasyon fwa S9 ka metabolize divès konpoze ak jenere metabolites diferan. Idantifikasyon nan metabolites sa yo se kritik pou konprann wout yo metabolik ak aktivite potansyèl nan dwòg.

Rechèch fenotip metabolik: estabilite metabolik nan dwòg, ki gen ladan pousantaj metabolik yo ak entèraksyon dwòg posib, yo ka etidye nan preparasyon fwa S9.

4 fraksyon entesten S9

Entesten S9 se yon eleman subselilè/fraksyon subcellularPrepare soti nan tisi entesten, ki gen abondan anzim metabolize dwòg (tankou CYP3A4, UGT, SULT) ak transpò pwoteyin. Li se sitou itilize yo etidye premye a - pase metabolis nan dwòg oral ak efè a sinèrjetik nan metabolis absòpsyon entesten. Aplikasyon li yo gen ladan evalye biotransformation nan dwòg nan zantray la (tankou sulfatasyon oswa glucuronidation), predi oral byodisponibilite, ak idantifye kontribisyon nan zantray espesifik anzim metabolik (tankou SULT1B1).

5 Lòt fraksyon entesten

Lung S9, ren S9, ak po S9 yo sòti nan tisi korespondan ak itilize yo etidye metabolis lokal yo ak sib toksisite ògàn.

Fraksyon nan poumon s9: ki gen CYP1A1/2, yo itilize pou evalyasyon metabolik nan dwòg rale oswa polyan nan anviwònman an;

Fraksyon ren S9(Fraksyon ren S9): ki gen UGT ak SULT, evalye clearance dwòg ren ak jenerasyon nan metabolites nefrotoksik;

Po S9 fraksyon: Etidye estabilite nan metabolik nan dwòg transdermal ak deklanchman an nan anzim po (tankou SULT1E1).

Konpozan S9 sa yo konplete limit yo nan done metabolik fwa pa similye tisi - anviwònman espesifik metabolik.

6 Diferan espès fwa fraksyon S9

Sistèm nan aktivasyon metabolik nan tès toksisite jenetik se yon solisyon melanje nan fwa S9 ak kofakteur prepare soti nan fwa bèt apre endiksyon dwòg. Kounye a, diferans ki genyen nan estabilite metabolik ak Des metabolit nan mitan diferan espès yo sitou konpare nan sistèm enkubasyon nan vitro tankou mikrosom fwa, selil fwa, fwa S9, ak plasma. Espès yo wonjè ak espès ki pa - wonjè ki gen konpòtman ki pi pre metabolik nan moun yo chwazi. Se poutèt sa, nan seleksyon an nan materyèl eksperimantal pou fwa S9, yo menm ki pi komen gen ladan yofraksyon imen moun s9, makak fwa s9 fraksyon, beagle chen fwa s9 fraksyon, rat fwa s9 fraksyon,akFrè sourit S9 fraksyon

7 Konklizyon

Konpozan yo S9 (ki gen ladan fwa S9, trip S9, poumon S9, ren ak po S9) yo se zouti enpòtan pou nan vitro rechèch metabolis dwòg, bay done kle nan ADME pou devlopman dwòg pa similye aktivite anzim ak anviwònman metabolik nan tisi diferan. Fwa S9, ak anzim rich li yo metabolik tankou CYPS ak UGTs, se lajman itilize pou detèminasyon intrinsèques clearance pousantaj, idantifikasyon metabolit, ak rechèch entèraksyon dwòg; Entestinal S9 konsantre sou metabolis nan premye pas ak absòpsyon metabolis sinèrji nan dwòg oral; Ak poumon S9, ren S9, ak po S9 ka evalye sib ògàn espesifik metabolis ak toksisite, ranpli limit yo nan modèl metabolis fwa. Anplis de sa, etid konparatif nan tout espès S9 (tankouimen fwa fraksyon S9, Makak S9 fraksyon, Beagle chen S9 fraksyon, rat S9 fraksyon ak sourit S9 fraksyon) ka ede chwazi modèl la pi bon pou eksperyans pre -klinik ak amelyore valè a nan transfòmasyon done.