Microsomes: modèl la pi pito nan vitro metabolik pou rechèch dwòg nonclinical

Microsomes: modèl la pi pito nan vitro metabolik pou rechèch dwòg nonclinical

Microsomes: Definisyon ak Fonksyon

Nan pifò ka yo, microsomes refere a esferik, estrikti manbràn vesikulèr apeprè 100 nm an dyamèt, ki te fòme pa pwòp tèt ou - fizyon nan fragmenté endoplasmic reticulum (ER) pandan omojènizasyon selilè ak diferans santrifigasyon. Sa yo se asanble heterogeneous comprenant de eleman fondamantal: ER manbràn ak ribozòm. Microsomes yo prensipalman anrichi ak sitokrom P450 (CYP450) anzim oksidaz, ki jwe yon wòl esansyèl nan metabolis oksidatif ak yo se anzim kle nan pwosesis metabolis dwòg.

Nan vitro, microsomes kenbe fonksyon yo esansyèl nan ER a, ki gen ladan sentèz pwoteyin, glikozilasyon pwoteyin, ak biosentèz lipid, bay yon zouti versatile pou etidye divès kalite pwosesis byochimik ak famasi.

Figi 1: Microsomes (Sous: Entènèt)

1. Ògàn kle nan metabolis dwòg

Metabolis dwòg refere a chanje chimik la yon dwòg sibi nan kò a, sa ki lakòz modifikasyon estriktirèl. Pwosesis sa a, ke yo rele tou biotransformation, prensipalman rive nan ògàn tankou fwa a, ren, poumon, vant, trip, ak po. Pami sa yo, fwa a se sit prensipal la nan metabolis dwòg, ki te swiv pa ren yo kòm dezyèm ògàn ki pi enpòtan.

Nan fwa a, dwòg - anzim metabolize katalize transfòmasyon estriktirèl ki ka jeneralman klase nan de faz: faz mwen metabolis ak faz II metabolis.

• Faz I metabolis (faz mwen reyaksyon): faz sa a enplike nan oksidatif, redukteur, oswa reyaksyon idrolitik ki jenere pwodwi entèmedyè, souvan ki gen ladan gwoup elèktrofil ak oksijèn radikal. Reyaksyon sa yo ka mennen nan epatotoksisite.
• Faz II metabolis (faz II reyaksyon): faz sa a konsiste de reyaksyon konjigasyon, ki prensipalman sèvi detoxify dwòg. Apre metabolis, pifò dwòg pèdi aktivite famasi yo, menm si yon minorite ka vin aktif ajan ki ka geri ou.

Fwa a okipe apeprè 70% - 80% nan metabolis la dwòg total, souliye wòl santral li yo nan biotransformation.

Anplis de fwa a, ren yo kontribye anpil nan metabolis dwòg, kontablite pou apeprè 10% - 20% nan aktivite metabolik total. Dwòg yo excrete ren ak metabolites yo nan filtraj ak sekresyon. Sepandan, kapasite yo pou eskresyon dwòg limite, sa ki ka mennen nan akimilasyon nan sèten dwòg ak toksisite potansyèl yo.

Pi lwen pase fwa a ak ren yo, lòt ògàn tankou sistèm yo anzim entesten ak poumon yo tou jwe yon wòl nan enfliyanman absòpsyon dwòg, distribisyon, ak metabolis, kwake nan yon limit pi piti.

Figi 2: reyaksyon katalize pa monooxygenase (sous: entènèt)

2. Anzim kle nan ògàn metabolize dwòg

Kòm diskite, metabolis dwòg prensipalman depann sou fonksyone nan apwopriye nan divès kalite sistèm anzim nan fwa a, ren, aparèy gastwoentestinal, ak lòt ògàn. Konprann pwofil yo anzimatik nan ògàn sa yo se esansyèl pou yon etid konplè nan pwosesis metabolis dwòg.

Anzim ki enplike nan metabolis dwòg yo jeneralman kategori nan de klas yo: sistèm anzim microsomal ak sistèm anzim ki pa - mikrosomal.

• Sistèm anzim microsomal:
  Sa yo anzim yo prensipalman lokalize nan manbràn yo lipofil nan reticul la endoplasmik nan selil fwa ak lòt selil yo. Gwoup ki pi enpòtan nan anzim oksidatif nan mikrosom epatik se mikrosomal epatik melanje - sistèm fonksyon oksidaz la, ke yo rele tou monooxygenases (CYP450). Sa yo anzim reprezante chemen prensipal la pou metabolis dwòg nan kò a, ki kapab katalize nan yon pakèt domèn reyaksyon oksidatif. Pwosesis la biotransformation katalize pa anzim sa yo mande pou patisipasyon an nan sitokrom P450 (CYP450), coenzyme II, oksijèn molekilè, mg²⁺, flavoprotein, ki pa - pwoteyin fè eme, ak lòt kofaktè.
  Anplis de sa, UDP - glucuronosyltransferases (UGTs), yon eleman kle nan faz II metabolis, yo tou prezan sou bò luminal nan reticul la endoplasmik, fè UGT anzim yon pati nan sistèm nan microsomal.
• Ki pa - sistèm anzim microsomal:
  Konnen tou kòm anzim tip II, sa yo gen ladan UGTs, sulfotransferases (sults), glutathione - s Ki pa Peye - anzim microsomal prensipalman fasilite faz II metabolis.

Beyond wòl fizyolojik li yo nan kenbe dlo ak balans elektwolit ak ekskreting sibstans ki sou andojèn ak ègzojèn, ren an se tou yon ògàn kle pou Faz I ak faz II metabolik biotransformations.

• Faz mwen metabolis nan ren an:
  Gen ladan anzim P450, dehydrogenases, ak monooxygenases divès kalite, menm si konsantrasyon yo ak aktivite yo siyifikativman pi ba pase sa yo ki nan fwa a, fè ren faz mwen metabolis mwens dominan.
• Faz II metabolis nan ren an:
  Esansyèlman enplike nan UGTs, sults, GSTs, NATs, ak amine asid konjige anzim, jwe yon gwo wòl nan metabolis dwòg ren.

Trip la, kòm youn nan pi gwo ògàn dijestif yo, tou jwe yon wòl enpòtan nan metabolis dwòg. Nan aparèy entesten an, anpil dwòg sibi reyaksyon metabolik ki transfòme yo nan plis metabolites excretable ak eliminabl. Pwosesis metabolik sa yo rive atravè de wout:

1. Metabolis anzimatik nan selil epitelyal entesten, ki enplike nan anzim tankou CYP450, UGTs, ak lipaz.
2. Microbial - medyatè metabolis pa mikrobiota entesten.

Ansanm, sistèm sa yo anzimatik nan diferan ògàn asire metabolis la efikas ak clearance nan dwòg, en konpleksite a ak entegrasyon nan wout metabolis dwòg nan kò an.

Sepandan, ak pwogrè yo kontinyèl nan medikaman, rale dwòg te ranmase siyifikatif atansyon nan dènye ane yo akòz absòpsyon rapid yo, rapid aparisyon nan aksyon, ak kapasite yo kontoune premye - pase metabolis. Kontrèman ak dwòg oral konvansyonèl yo, formulasyon rale delivre medikaman dirèkteman nan tisi yo poumon, evite epatik premye - efè pase. Sa a mete aksan sou enpòtans ki genyen nan mennen ankèt sou metabolis dwòg nan poumon yo pou rale formulations.

Poumon yo gen yon varyete de dwòg - anzim metabolize, ki gen ladan anzim P450, hydrolases, anzim konjigasyon, monoamin oxidases, ak flavin - ki gen monooxygenases. Pami sa yo, anzim poumon P450 jwe yon wòl enpòtan nan biotransformation nan xenobiotik, inactivation nan rale chimik karsinojèn, ak dezentoksikasyon nan toksin poumon.

An rezime,Metabolis dwòg nan kò a se tipikman yon pwosesis kowòdone ki enplike ògàn miltip ak sistèm anzim. Se konsa, pandan faz nan devlopman byen bonè dwòg nonclinical, chwazi ki apwopriye nan modèl vitro se kritik pou elucidating wout metabolik ak idantifye anzim kle metabolize.

3. Modèl metabolis dwòg vitro: microsomes

Konpare ak etid metabolis nan vivo, nan etid vitro minimize entèferans nan faktè fizyolojik, sa ki pèmèt pou obsèvasyon an dirèk nan entèraksyon ant dwòg ak anzim. Kontinwe, nan modèl metabolis vitro yo te vin chwa a pi pito pandan devlopman dwòg byen bonè. Modèl komen pou etid in vitro metabolis dwòg gen ladan microsomes, fraksyon S9, sitosol, omojene tisi, ak selil prensipal. Etandone ke fwa a se sit prensipal la nan metabolis dwòg, selil epatik ak eleman subcelular yo-tankou mikrosom fwa, fraksyon fwa S9, omojene tisi fwa, ak cytosol fwa-se modèl prensipal yo pou etidye metabolis dwòg.

Microsomes, espesyalman, se estrikti manbràn vesikulèr sòti nan fragmenté reticulum endoplasmik ki pwòp tèt ou - rasanble pandan omojènizasyon selil ak santrifigasyon diferans. Yo lajman distribye nan ògàn tankou fwa a, ren, trip, ak poumon. Kòm microsomes gen faz I anzim tankou sitokrom P450 (CYP450) ak faz II anzim tankou UGTs ak SULT yo, yo kouvri nan yon pakèt domèn wout metabolik pou dwòg divès kalite. Kidonk, chwazi tisi - mikrosom espesifik se yon etap enpòtan nan rechèch metabolis nan medikaman vitro.

Anplis de sa, dapre direktiv teknik yo pou etid farmakokinetik nonclinical nan dwòg, bèt eksperimantal tankou sourit, rat, lapen, kochon Gine, chen, kochon Miniature, ak makak yo souvan itilize. Pou dwòg inovatè, omwen de espès yo ta dwe travay, ak yon sèl ke yo te yon wonjè ak lòt la yon espès ki pa - wonjè. Beyond espès bèt, materyèl umanize-tankou mikrosom fwa imen-yo tou mete aksan sou kòm zouti kle pou etid ADME nonclinical. Kontinwe, chwazi microsomes soti nan espès miltip, ki gen ladan moun, se yon konsiderasyon esansyèl nan rechèch metabolis dwòg.

Nan limyè sa a,Iphase, kòm yon founisè ki mennen nan in vitro réactifs byolojik, te avèk siksè devlope pwodwi microsome sòti nan tisi divès kalite nan espès miltip, ki gen ladan moun, makak, chen, rat, ak sourit yo. Pwodwi sa yo ofri nan yon pakèt domèn opsyon pou etid sou diferans espès, estabilite metabolik, anpèchman P450, ak fenotip metabolik anzim.

Avèk mezi strik kontwòl kalite, iPhase asire pwodwi fyab, ede kliyan ekonomize tan ak amelyore efikasite. Microsomes iPhase yo se chwa ideyal la pou rechèch in vitro nonclinical.

Avantaj nan pwodwi mikrosome iPhase:

• Konfòmite:Tout tisi yo itilize nan pwodiksyon yo souse nan chanèl sètifye ak trasabilite klè.
• Sekirite:Tisi pwodiksyon yo teste pou ajan patojèn asire bon jan kalite pwodwi ak sekirite.
• Segondè bon jan kalite:Pwodwi sibi kontwòl kalite entèn rijid, asire gwosè pakèt gwo ak minimal entèraksyon varyasyon.
• Customizability:Pwodwi microsome pwepare soti nan espès espesifik oswa tisi yo disponib nan satisfè kondisyon kliyan inik.

Swe ane nan ekspètiz R&D,Iphasete lanse segondè - Rechèch rechèch fen atravè plizyè jaden ak kategori. Pwodwi sa yo sèvi kòm zouti esansyèl pou byen bonè - etap devlopman dwòg, ofri nouvo materyèl, metòd, ak teknik pou eksplore syans lavi. Yo menm tou yo bay solisyon pratik pou etid toksisite jenetik nan manje, edikaman, ak pwodwi chimik yo.

Nou gade pou pi devan pou sipòte chèchè ak pwodwi inovatè ak serye nou an!



Klike sou bouton dwat la pou kontakte nou！